Hladiny progesteronu během raného těhotenství

Diskutuje se o problému obvyklého potratu. Bylo prokázáno, že k narušení implantace oplodněného vajíčka dochází v důsledku defektu v luteální fázi. Jsou analyzována data prokazující účinnost použití progesteronu pro podporu luteální fáze u pacientek s opakovaným potratem.

• KLÍČOVÁ SLOVA: těhotenství, progesteron, potrat, Utrozhestan

Diskutuje se o problému obvyklého potratu. Bylo prokázáno, že k narušení implantace oplodněného vajíčka dochází v důsledku defektu v luteální fázi. Jsou analyzována data prokazující účinnost použití progesteronu pro podporu luteální fáze u pacientek s opakovaným potratem.

Habituální potrat (HM) je ztráta tří nebo více po sobě jdoucích těhotenství před 20. týdnem těhotenství. Studie prokázaly, že pokud jsou všechna početí brána jako 100 %, dojde k úspěšné implantaci u 73 %, těhotenství je diagnostikováno u 57 %, stádia plodu je dosaženo u 51 % a celkově živě porodnost tvoří pouze 50 % všech početí. Z těchto údajů je zřejmé, že právě potrat (spontánní potrat) jakékoli etiologie vede nejčastěji ke ztrátě těhotenství. Vypočtená očekávaná pravděpodobnost potratu je 0,34 %, zatímco pozorovaná 0,8–1 %. PN tak zažije přibližně 1 % manželských párů. Například v Anglii je počet takových párů 6 tisíc, přičemž ekonomické náklady na jejich léčbu přesahují 100 milionů liber šterlinků, nepočítaje značná morální traumata a psychosociální důsledky. Rozlišuje se primární potrat, kdy žena nikdy neprodělala předchozí těhotenství, které by mělo za následek narození živého plodu, a sekundární potrat, v případě úspěšných těhotenství v předchozím období. Je zřejmé, že v případě sekundární PN je prognóza příznivější.

Patofyziologie habituálního potratu

Patofyziologie PN je různorodá a zahrnuje fetální a mateřské faktory. Do první skupiny patří genetické faktory (2–5 %) a poruchy vývoje plodu, zatímco mezi mateřské faktory patří anatomická patologie dělohy (10 %), endokrinní dysfunkce (10–17 %), imunologické příčiny (až 30 %) a trombofilní poruchy (13 %). Bohužel, i přes rozsáhlé zavádění molekulárně genetických studií do programů pro vyšetřování žen trpících PN a provádění jejich předtěhotenské přípravy je skutečná příčina úmrtí plodu identifikována v méně než 50 % případů. Předpokládá se, že v téměř 75% případů je příčinou spontánních potratů porušení implantace oplodněného vajíčka v důsledku nějakého defektu v luteální fázi. Podle moderních názorů je přítomnost samovolných potratů v anamnéze klíčovým faktorem, který do značné míry určuje průběh následného těhotenství. Riziko opakovaného potratu se tak zvyšuje po prvním o 20 %, po druhém o 28 % a po třetím o 43 %. Čím vyšší je počet potratů, tím větší je pravděpodobnost, že se jedná o nějaký trvalý mateřský faktor, spíše než o náhodný fetální faktor.

V posledních letech došlo k významným změnám v reprodukčních vzorcích sledovaných ženami na celém světě, konkrétně ke zvýšení podílu žen rodících v pozdějším reprodukčním věku. Například ve Spojeném království od roku 1994 do roku 2008 vzrostl počet porodů u žen ve věku 35–39 let o 62 %, u žen ve věku 40–44 let o 94 % a nejvýrazněji po 45–86 %. Je dobře známo, že jak ženy stárnou, procento samovolných potratů se zvyšuje. Jestliže u žen ve věku 20–24 let je to 10 %, ve věku 30–35 let – 22 %, pak u žen ve věku 40–44 let je to již 50 %, u žen nad 75 let dosahuje 45 %, což je z velké části způsobeno nevyhnutelný růst genetických mutací u plodu.

Obvyklý potrat je rizikovým faktorem mnoha poruch a nemocí

Bylo prokázáno, že PN je rizikovým faktorem neplodnosti a v případě těhotenství preeklampsie, retardace intrauterinního růstu a nedonošenosti novorozence. V tomto ohledu byla zajímavá data zveřejněna v prosinci 2010 na stránkách časopisu Heart. Německá studie zkoumala vztah mezi ztrátou těhotenství a rizikem infarktu myokardu (IM) u žen a zjistila, že ztráta tří nebo více časných těhotenství byla spojena s poměrem rizik (HR) 8,9. ,95 (3,18% CI 24,9 –5,06)). Po očištění o kardiovaskulární rizikové faktory, jako je kouření, index tělesné hmotnosti a hypertenze, zůstalo toto číslo poměrně vysoké – 95 (1,26% CI 20,29–XNUMX). Mezi počtem umělých potratů a IM nebyla nalezena žádná korelace. Získané výsledky autoři vysvětlili existencí společných predisponujících faktorů ke vzniku PN a kardiovaskulárních onemocnění, z nichž jedním může být infekční faktor. Autoři studie navrhují, aby PN byla přidána k takovým kardiovaskulárním rizikovým faktorům specifickým pro ženy, jako je preeklampsie a syndrom polycystických ovarií.

Úloha progesteronu v patogenezi habituálního potratu

Progesteron je klíčovým faktorem ve vývoji receptivity endometria. Pod jeho vlivem dochází k sekreční transformaci proliferativního endometria a začíná syntéza a sekrece látek, které hrají zásadní roli v přípravě endometria na invazi trofoblastu a „zbytek“ dělohy je zajištěn snížením syntézy prostaglandinů a oxytocinu. Během luteální fáze vysoké hladiny progesteronu podporují transformaci sekrečního stromatu endometria na vysoce specializovanou deciduální tkáň, která produkuje extracelulární matrix, cytokiny a růstové faktory, čímž udržuje rovnováhu mezi aktivací a inhibicí invaze trofoblastů do endometria.

Nedostatek progesteronu

Deficit luteální fáze (LPD) je obvykle charakterizován jako opožděná nebo narušená sekreční transformace endometria v důsledku nedostatečné produkce progesteronu žlutým tělíčkem. NLF je častou příčinou nejen neplodnosti, ale také časné ztráty těhotenství v důsledku zhoršené implantace oplodněného vajíčka nebo předčasného luteálně-placentárního přechodu. I když je plazmatická koncentrace progesteronu normální, nedostatek tohoto hormonu může být pozorován na úrovni endometria v důsledku poruch na úrovni receptorů: snížená exprese progesteronových receptorů (u 25 % žen s PN, podle Tin-Chiu Li et al. [1]) nebo polymorfismus genu kódujícího tyto receptory (Andreas Schweikert et al. [2]). Absolutní nebo relativní nedostatek progesteronu tedy může být „biologickou“ příčinou spontánních potratů v prvním trimestru těhotenství, v takovém případě může být suplementace progesteronu potenciálně účinná.

Úloha progesteronu v imunomodulaci těhotenství

Plod je aloštěp, přičemž přibližně 50 % fetálních antigenů je otcovského původu. Přítomnost antifetálních, antiplacentárních a antipaternálních protilátek v séru matky během normálně se vyvíjejícího těhotenství ukazuje, že rozpoznání odpovídajících antigenů nevede k „odmítnutí“ oplodněného vajíčka a nenarušuje jeho vývoj.

V posledních letech se objevilo mnoho studií věnovaných imunomodulační roli progesteronu. Uprostřed luteální fáze cyklu a při těhotenství se na lymfocytech objevují progesteronové receptory. T-helper lymfocyty (CD4+) pod vlivem progesteronu začnou produkovat progesteronem indukovaný blokující faktor (PIBF), který inhibuje cytotoxicitu přirozených zabíječů (NK), které se aktivně podílejí na procesech decidualizace endometria, implantace, růstu a vývoj trofoblastu. PIBF působí in vivo proti potratům stimulací produkce Th-2 cytokinů a jeho hladiny se zvyšují s rostoucím gestačním věkem. Ve své prospektivní studii Christina Kruse et al. [3] zjistili u těhotných žen s PN nerovnováhu Th1/Th2, která korelovala s nízkou hladinou progesteronu. S poklesem hladiny progesteronu spojeného jak s hormonálními poruchami, tak s poruchami vnímavosti endometria se zvyšuje agresivní klon buněk a produkce prozánětlivých cytokinů, což vede k ukončení těhotenství. Progesteron má tedy imunomodulační a imunosupresivní aktivitu, a proto hraje důležitou roli v ochraně „cizího“ oplodněného vajíčka před nepříznivými účinky některých imunologických faktorů matky. Z tohoto pohledu se jeví jako oprávněné používat progesteron k podpoře luteální fáze v časném těhotenství.

Regulační účinek progesteronu na procesy apoptózy určující růst placenty

Placentární tkáň obsahuje heterogenní populaci buněk zahrnující vilózní cytotrofoblast, syncytiotrofoblast a extravilózní trofoblast (EVT). Buňky trofoblastického epitelu tvoří nejen obal klků, ale jsou umístěny i samostatně ve formě sloupců nebo ostrůvků (říká se tomu extravilózní nebo periferní). Tento trofoblast je hormonálně aktivní a zajišťuje další průnik klků do endometria, jehož aktivita závisí na apoptotické kapacitě jeho buněk.

Lidská placenta ve své rané fázi vývoje je charakterizována invazí deciduální tkáně IVT, což vede k přímému kontaktu mezi těmito buňkami a mateřskou krví. Během procesu invaze buňky EVT exprimují matrixové metaloproteinázy (MMP), což jsou proteolytické enzymy schopné ničit všechny složky extracelulární matrix [4]. Ačkoli je proces řízené invaze IVT do deciduální tkáně klíčovým procesem v časném vývoji placenty a je nezbytný pro udržení časného těhotenství, molekulární mechanismy zahrnuté v invazi IVT do deciduální tkáně nejsou plně známy. Existují důkazy, že hormony štítné žlázy a relaxin jsou důležité, ale zdá se, že rozhodující roli v těchto procesech hraje progesteron.

Ve své klinické práci Laurie P. Lovely et al. [5] jako první ukázali, že ke snížení apoptotických procesů, které začínají již 26. den menstruačního cyklu, by měl být předepsán lidský choriový gonadotropin nebo progesteron, protože ten může podporovat invazi IVT buněk do deciduální membrány dělohy inhibicí apoptózy.

V klinické praxi se progesteron dlouho používá k léčbě hrozícího potratu, k prevenci obvyklých potratů a k podpoře funkce žlutého tělíska v programech asistované reprodukce. Doposud však bylo málo známo o molekulárních mechanismech zapojení progesteronu do regulace funkce IVT. Tento hormon uplatňuje své fyziologické účinky prostřednictvím interakce s progesteronovými receptory (PR) – transkripčními faktory, které jsou členy velké rodiny strukturně příbuzných genových produktů – intranukleárních receptorů. PR jsou exprimovány v mnoha tkáních jako dvě izoformy, PR-A a PR-B. V nedávné experimentální práci Jin Liu et al. ukázali, že PR-A a PR-B jsou přítomny v buněčné linii HTR-8/SV, která může sloužit jako model pro lidské IVT buňky [6]. Progesteron potlačuje apoptózu ve VVT ​​buňkách prostřednictvím mnoha molekulárně-buněčných mechanismů (inhibice Fas a Fas ligandu, kaspázy-3 a exprese poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP), zvýšená exprese Bcl-2 v těchto buňkách. Zdá se tedy, že progesteron může zvýšit invazi VVT do deciduální tkáně potlačením apoptotických procesů těchto trofoblastových buněk.

Účinek progesteronu na uteroplacentární průtok krve

Progesteron svým vlivem na MMP příznivě ovlivňuje hemostázu (vazodilataci) v endometriu a stabilitu uteroplacentárních cév. V nedávné randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě maskované, kontrolované studii s paralelními skupinami Krzysztof Czajkowski et al. [7] studovali účinek vaginálního mikronizovaného progesteronu 300 mg ve srovnání s dydrogesteronem 30 mg perorálně denně na uteroplacentární průtok krve u žen s hrozícím potratem. Bylo prokázáno, že vaginální progesteron, ale ne dydrogesteron, významně snižuje index pulsatility a index odporu spirálních arterií, což jsou markery adekvátního uteroplacentárního průtoku krve, jak bylo měřeno pomocí Dopplerova ultrazvuku během 6týdenního sledování. Výhodou transvaginální cesty podání progesteronu je absence primárního průchodu játry a přímého vstupu do dělohy (primární průchod dělohou).

Účinky progesteronu nezbytné pro početí a udržení těhotenství tedy zahrnují řadu důležitých faktorů:

• zlepšení receptivity endometria/sekreční transformace endometria (synchronicita zrání endometria a procesu implantace);
• snížení kontraktilní aktivity myometria (zajištění „klidu“ dělohy);
• zajištění imunologické tolerance;
• zajištění řízené invaze VVT ​​do deciduální tkáně potlačením apoptotických procesů v buňkách tohoto trofoblastu;
• zlepšení uteroplacentárního oběhu;
• neuroprotektivní účinek (tvorba těhotenství dominantní).

Role progesteronu v mechanismech habituálního potratu z pohledu medicíny založené na důkazech

V současné době většina specialistů preferuje při své práci používat vědecky nejspolehlivější materiál, který byl v posledních letech široce zaváděn do praxe jako systém medicíny založené na důkazech. Medicína založená na důkazech je definována jako „záměrné, jasné a nestranné použití nejlepších dostupných důkazů k rozhodování o péči o jednotlivé pacienty“. V souladu se současnými požadavky na přípravu takových přehledů Julia Szekeres-Bartho a Juan Balasch nedávno prohledali databáze PubMed a Cochrane za období 1968–2007 pomocí klíčových slov: „progesteron“, „obvyklý potrat“, „cytokiny“, „přirození zabijáci“. “ [8]. Autoři dospěli k závěru, že progesteron je klíčovým hormonem pro vytvoření vhodného intrauterinního prostředí pro implantaci oplodněného vajíčka. Příčinou PN může být snížená produkce progesteronu a/nebo opožděná sekreční transformace endometria v periimplantačním období. Progesteron také ovlivňuje imunitní systém modulací syntézy cytokinů a funkce NK. Je zapotřebí standardizovaných laboratorních protokolů k identifikaci potenciálních „cílů“ pro podávání gestagenu a také dobře navržených randomizovaných studií, které by na základě současných znalostí poskytly důkaz o přínosu progesteronu v léčbě PN.

Vzhledem k obtížnosti provádění studií u těhotných žen s hrozbou předčasného potratu je pochopitelné, proč dosud neexistují údaje s nejvyšší úrovní důkazů (A), které by naznačovaly vhodnost použití progesteronu pro terapeutické a profylaktické účely. u pacientů s PN. Data této úrovně v současnosti existují pouze pro medikamentózní léčbu antifosfolipidového syndromu (aspirin + heparin). V květnu 2009 však byla zahájena randomizovaná, placebem kontrolovaná, multicentrická studie PROMISE [PROgesterone in recurrent MIScarriagE], která potrvá do května 2012 a jak vědci doufají, konečně odpoví na 50 let starou otázku: “ Snižuje progesteron procento potratů? Hlavním cílem studie je ověřit hypotézu, že zavádění progesteronových přípravků (Utrozhestan v dávce 400 mg 2krát denně ve formě kapslí) ženám s PN neznámé etiologie začalo co nejdříve potvrzené těhotenství, ale ne později než 6 týdnů a pokračující až do 12 týdnů, zvýší počet živě narozených dětí nejméně o 10 % ve srovnání s placebem.

Problémy potratů hrají klíčovou roli v moderní reprodukční medicíně. Vady v uhnízdění oplodněného vajíčka mohou vést ke smrti plodu v jakékoli fázi těhotenství. Základem použití progesteronu k podpoře luteální fáze u pacientek s PN může být kromě biologické identity i snížení procesů apoptózy děložních buněk, což usnadní jejich úspěšnou invazi do deciduální membrány dělohy, neboť stejně jako dosažení adekvátní imunitní odpovědi v časných stádiích těhotenství (imunomodulační účinek) . Nesmí se zapomínat na pokles kontraktilní aktivity dělohy pod vlivem progesteronu (tokolytický efekt), v důsledku inhibičních účinků na oxytocin a prostaglandiny. Nově zahájené studie mohou konečně poskytnout základ založený na důkazech potřebný k vytvoření praktických pokynů s nejvyšší úrovní důkazů (A) pro léčbu žen s opakovaným potratem.

• KLÍČOVÁ SLOVA: těhotenství, progesteron, potrat, Utrozhestan

Každá žena v reprodukčním věku ví, co je to menstruační cyklus. Hormonální změny jsou v těle pozorovány každý měsíc. Vyskytují se v souladu s určitými fázemi (obdobími), na které se dělí menstruační cyklus.

Endometrium je hormonálně citlivá tkáň, která se nachází na vnitřní sliznici dutiny děložní. Při početí je endometrium platformou pro embryo a později se z endometria vytvoří placenta.

Spolu s dalšími změnami spojenými s menstruačním cyklem se mění stav endometria. Tloušťka endometriální vrstvy určuje možnost početí a úspěch dalšího těhotenství. V souladu s tím je před nástupem menstruace pozorována nejtlustší vrstva endometria. Se začátkem nového menstruačního cyklu, při absenci početí, je endometriální vrstva tělem odmítnuta. To je vyjádřeno krvácením a výtokem.

Když mluvíme o endometriálním cyklu, nejčastěji se myslí jeho tloušťka (růst) v závislosti na fázi menstruačního cyklu. Existují určité standardy růstu. Pokud tloušťka endometria není normální, pak můžeme mluvit o vývoji patologie. Takové porušení může vést k problémům s koncepcí a dokonce k neplodnosti. Existuje něco jako „tenké endometrium“ a v důsledku tohoto stavu mohou nastat problémy i při umělém oplodnění (IVF)1.

Tloušťka endometria může být spojena s menstruačním cyklem, který se skládá z:

Ze tří hlavních fází plynoucích do sebe.
Menstruační cyklus začíná odmítnutím endometria (menstruace)2.
Ze tří hlavních fází plynoucích do sebe.
Začíná menstruační cyklus

menstruační fáze

1. den menstruačního cyklu je začátkem další menstruace. Funkční vrstva dělohy je odtržena a opouští dutinu. K tomu obvykle dochází každých 28 dní a trvá 3 až 6 dní. V prvních dnech po začátku krvácení (desquamation) je tloušťka endometria 5–9 mm, v dalších dnech (regenerace) je zaznamenávána minimální hodnota 2–5 mm. Bezprostředně po odmítnutí endometria se pod vlivem ženských hormonů začne vyvíjet několik folikulů ve vaječnících2.

Proliferativní fáze (ovulační)

Začátek proliferační fáze znamená významný růst jednoho z folikulů ve vaječníku a zánik zbytku. Tělo začne uvolňovat luteinizační hormon (LH), v důsledku čehož je folikul plně vytvořen. Dále dojde k prasknutí folikulu a uvolnění vajíčka – toto období se nazývá ovulace.

V průměru trvá proliferační fáze asi 6 dní. Paralelně s růstem folikulu se začíná tvořit endometriální vrstva. 5.–7. den menstruačního cyklu je tloušťka endometria 3–7 mm, 8.–10. den dosahuje tloušťka 7–10 mm, 11.–14. den je tloušťka fixována na 10–14 mm2.

Sekreční fáze (luteální)

Tato fáze trvá 12–14 dní a zabírá období mezi ovulací a začátkem nového menstruačního cyklu. Po uvolnění vajíčka se v místě folikulu vytvoří žluté tělísko, které je zodpovědné za produkci hormonů – progesteronu, estradiolu a androgenů. Pod vlivem progesteronu a obecně zvýšeného estrogenu se aktivně rozvíjí endometriální vrstva, která připravuje dělohu na přijetí oplodněného vajíčka. Pokud došlo k početí a embryo se připojilo k endometriu, corpus luteum produkuje potřebný progesteron, dokud se z endometria nevyvine placenta. V této fázi dosahuje endometriální vrstva svých maximálních hodnot, její tloušťka se pohybuje od 10 do 17 mm2.

Věděl jsi? Proces odmítnutí endometria v nepřítomnosti těhotenství je nepříjemný pro každou ženu. Tělo umožňuje rychlejší kontrakci tepen, což vede k nadměrnému krvácení přes poškozené stěny. Krev se dostává na povrch endometria a endometrium je postupně odmítnuto, přičemž žena ztrácí asi 35 ml. krev.

Pokud žena během menstruačního cyklu pociťuje nepohodlí nebo bolest, naznačuje to možnou hormonální nerovnováhu. Měli byste také věnovat pozornost délce menstruace a zaznamenat případné odchylky. Při jakýchkoli problémech souvisejících s menstruačním cyklem je lepší kontaktovat gynekologa, aby se předešlo dalším komplikacím. Více o bolestivé menstruaci si můžete přečíst na našem webu.

reference

• Krasnopolskaya, K. Moderní přístupy k hodnocení receptivity endometria / K.V. Krasnopolskaja, T.A. Nazarenko, I.Yu Ershova // Problémy reprodukce – 2016 sh. – T. 22. – Ne. 5. – s. 61–69.
• Tkachenko B. Fyziologie člověka. Kompendium. / B.I. Tkačenko, V.B. Brin, Yu.M. Zacharov, V.O. Nedospasov, V.F. Pyatin // M.: GEOTAR-Media, – 2009 – S. 496.
• Gynekologie: národní průvodce / ed. G.M. Savelyeva, G.T. Sukhikh, V.N. Serova, V.E. Radzinsky, I.B. Manukhina // 2. vydání, revidováno. a doplňkové – M.: GEOTAR-Media, 2017 – S. 1008.