Jaterní encefalopatie: příznaky, jak léčit?

Encefalopatie spojená s poškozením jater, je často reverzibilní porucha funkce nervového systému způsobená metabolickými poruchami v důsledku nedostatečnosti jaterních funkcí nebo v důsledku tvorby portosystémového zkratu k odtoku krve. Projev jaterních onemocnění je považován za jeden z nejzávažnějších. Jaterní encefalopatie způsobuje kognitivní poruchy, které mohou významně ovlivnit stav pacienta a zkomplikovat péči.

Příčiny jaterní encefalopatie

Encefalopatie může být způsobena následujícími faktory:

• akutní formy onemocnění jater;
• vstup neurotoxinů do krevního řečiště;
• rozvoj jaterní cirhózy.

Etiologické faktory, které přispívají k výskytu tohoto onemocnění, zahrnují různé formy hepatitidy, zhoubné nádory, lékové toxikózy, stejně jako další patologické stavy charakterizované destrukcí hepatocytů.

Nadměrné přemnožení oportunní střevní mikroflóry nebo konzumace nadměrného množství potravy bohaté na aminokyseliny může způsobit vstup střevních neurotoxinů do krevního oběhu. Jaterní selhání, komplikované encefalopatií, vede ke vzniku jizev (náhrada fungující tkáně vazivovou tkání) a potlačení všech klíčových funkcí orgánu.

Následující faktory mohou vyvolat smrt hepatocytů a toxické účinky na mozkové buňky mozku:

• střevní a žaludeční krvácení;
• užívání toxikogenních léků (bez řádného lékařského dohledu a adekvátní podpůrné terapie);
• chronická porucha stolice, porucha metabolismu bílkovin;
• operace zahrnující ztrátu krve nebo vážná zranění;
• purulentní peritonitida způsobená ascitem;
• infekční onemocnění způsobené bakteriemi nebo viry.

Patologické změny doprovázející selhání jater zahrnují:

• nerovnováha chemického složení krve a narušení koagulačního systému;
• změny intracelulárního, intersticiálního tlaku.

Tyto změny významně narušují normální činnost astrocytů, buněk, které tvoří přibližně jednu třetinu hmoty mozkové tkáně. Astrocyty hrají klíčovou roli v normální regulaci permeability buněčné bariéry. Tato bariéra zajišťuje kompletní výměnu mezi mozkovou tkání a krví, účinně odstraňuje toxiny a zajišťuje přísun živin do mozku.

Kromě amoniaku mohou toxické účinky na astrocyty vést k expozici nevhodným neurotransmiterům, hořčíku a tvorbě produktů rozkladu bílkovin a mastných kyselin.

Příznaky jaterní encefalopatie

Příznaky jaterní encefalopatie zahrnují různé neurologické nebo duševní poruchy s různým stupněm závažnosti – od jemných subklinických projevů až po kóma.

U lehkých forem lze změny odhalit pouze prováděním psychometrických testů zaměřených na posouzení pozornosti, krátkodobé paměti, psychomotorických dovedností a schopností a také pomocí elektrofyziologických a dalších metod pro studium fungování mozku. S postupným rozvojem jaterní encefalopatie se stávají nápadnými různé změny v chování pacienta, jako je apatie, podrážděnost a relaxace, ale i zjevné poruchy vědomí. Často dochází k poruchám spánku a bdění, které se projevují nadměrnou denní spavostí (dobrovolné a rychlé usínání při sledování televize, při cestování autem atd.) a bděním v noci. Může dojít k postupné ztrátě orientace v čase a prostoru, doprovázené nevhodným chováním a prudkým narušením jasnosti vědomí. To se může projevit ve formě náhlého vzrušení nebo naopak depresivního stavu a ve vážnějších případech až do stavu kómatu.

Při vyšetření pacientů, kteří nejsou v komatu, může lékař zjistit přítomnost motorických poruch, jako je hypertonicita, zvětšený reflex a pozitivní Babinského reflex, a také extrapyramidové poruchy, včetně snížené mimiky, svalové ztuhlosti, pomalosti a monotónnosti řeči, parkinsonský třes a dyskineze se zhoršenou schopností provádět kontrolované pohyby.

Metody léčby jaterní encefalopatie

Léčba jaterní encefalopatie je komplexní úkol, jehož nástup je obvykle spojen s odstraněním základních příčin tohoto stavu, včetně léčby akutního nebo chronického orgánového selhání. Terapeutický přístup k jaterní encefalopatii zahrnuje úpravu stravy, očistu střev, redukci dusíku a symptomatická opatření.

Doporučuje se snížit příjem bílkovin ve stravě na úroveň 0,9 g/kg/den (za předpokladu, že pacient takovou dietu toleruje) na delší dobu, protože u některých pacientů může návrat k normálním hladinám bílkovin způsobit recidivu klinické projevy patologie. V období diety se předepisují aminokyselinové přípravky, omezuje se konzumace kuchyňské soli.

Pro účinné odstranění amoniaku gastrointestinálním traktem je nutné zajistit vyprazdňování střev několikrát denně. K tomu se doma i v léčebnách provádějí systematické čistící klystýry. Konzumace potravin, které podporují normální střevní motilitu, také pomáhá normalizovat stolici a odstraňovat toxiny z těla.

Léčba antimikrobiálními léky zahrnuje použití široké škály látek, které jsou aktivní hlavně ve střevním lumen. K dosažení sedativního účinku u jaterní encefalopatie se nedoporučuje používat léky třídy benzodiazepinů, přednost se dává haloperidolu (podle striktně předepsaného lékaře).

Progrese jaterní encefalopatie může vést ke komplikacím, jako jsou: otok mozku, vnitřní krvácení, aspirační pneumonie, pankreatitida. V tomto ohledu nutnost léčby pacientů v posledním stadiu onemocnění zdůrazňuje význam terapie na jednotce intenzivní péče.

Prognóza a prevence

Prognóza latentní jaterní encefalopatie a jeho mírné formy je v obecném případě pozitivní: při adekvátní a včasné léčbě je možné dosáhnout úplného vymizení specifických známek poškození mozku a normalizace biochemického složení krve. Přítomnost významné patologie však významně zhoršuje kvalitu života lidí s onemocněním jater a prognóza přežití je špatná: u těch, kteří trpí cirhózou bez klinických projevů jaterní encefalopatie, je pětileté přežití 56-71 %, zatímco u pacientů s cirhózou a těžkou jaterní encefalopatií toto číslo klesá na 15–21 %.

Prevence onemocnění zahrnuje opatření k prevenci nebo zvládání základních příčin tohoto stavu a také se zaměřuje na udržení zdraví jater. Zde je několik obecných doporučení:

1. Včasná léčba chronických onemocnění jater, jako je cirhóza nebo virová hepatitida, pomáhá předcházet rozvoji jaterní encefalopatie.
2. Omezení příjmu bílkovin a kontrola sodíku ve stravě může pomoci snížit riziko rozvoje onemocnění.
3. Alkohol je hlavním rizikovým faktorem pro onemocnění jater, včetně cirhózy, proto je třeba jeho užívání minimalizovat nebo zcela vyloučit.
4. Pravidelné lékařské prohlídky a testy mohou pomoci identifikovat včasné varovné příznaky jaterní encefalopatie a podniknout kroky k prevenci.
5. Protože infekce mohou zhoršit jaterní encefalopatii, je důležité infekcím předcházet, včetně správné hygieny, očkování a rychlé léčby infekcí.
6. Některé léky mohou mít negativní vliv na funkci jater. Pacientům s rizikem rozvoje jaterní encefalopatie se doporučuje koordinovat užívání léků se svým lékařem.
7. Pravidelný, přiměřený spánek a zvládání stresu pomáhají udržovat zdraví orgánů a předcházet selhání orgánů.

Moskevská lékařská akademie pojmenovaná po. JIM. Sechenov

Prevence a léčba jaterní encefalopatie

Více o autorech
Stáhnout PDF
Kontaktujte autora
obsah

Sivolap Yu.P. Prevence a léčba jaterní encefalopatie. Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2017;117(10):144‑147.
Sivolap IuP. Prevence a léčba jaterní encefalopatie. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(10):144‑147. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2017117101144-147

Jaterní encefalopatie je častou komplikací závažných jaterních onemocnění a slouží jako marker jejich zhoršení průběhu a zvýšeného rizika úmrtí. Hlavním patogenetickým faktorem jaterní encefalopatie je nadměrná tvorba amoniaku a jeho akumulace astrocyty. Klíčovou roli v její prevenci a léčbě hrají léky zabraňující hyperamonémii a podporující vylučování amoniaku z těla, a to laktulóza, rifaximin a L-ornithin-L-aspartát. Klinická účinnost L-ornithin-L-aspartátu v léčbě jaterní encefalopatie byla prokázána. Jeho užívání pomáhá předcházet přeměně minimální jaterní encefalopatie do zjevných forem, zvyšuje toleranci psychofarmak používaných při léčbě závislosti na alkoholu vedoucí k poškození jater a pomáhá zlepšovat kognitivní funkce.

Moskevská lékařská akademie pojmenovaná po. JIM. Sechenov

Doporučujeme články na toto téma:
Prevalence jaterní cirhózy u venkovských obyvatel. Preventivní medicína.

Jaterní encefalopatie je závažnou a často nebezpečnou komplikací akutních a chronických onemocnění jater, nejčastěji jaterní cirhózy a portosystémového shuntu.

U jaterní cirhózy se výskyt jaterní encefalopatie podle některých odhadů pohybuje v rozmezí 30–45 % [1]. Výskyt jaterní encefalopatie svědčí pro nepříznivý průběh jaterní cirhózy a dalších onemocnění, ke kterým dochází při poškození jaterního parenchymu. Vede k častější hospitalizaci pacientů a zvýšenému riziku mortality [1–3].

Podle některých odhadů je tříleté přežití u jaterní encefalopatie bez její léčby 23 % [4].

<i>Klinické projevy</i>

Příznaky jaterní encefalopatie jsou určeny závažností poškození jater a mozku.

V nejbenignějších případech nebo časných stádiích patologického procesu mohou být příznaky encefalopatie omezeny na mírnou podrážděnost, mírnou zmatenost, nedostatek pozornosti a zapomnětlivost. K závažnějším projevům patří zpomalené myšlení a řeč, vážné poruchy pozornosti, znatelné zhoršení paměti, dezorientace, letargie, apatie a denní ospalost; V nejnepříznivějších případech pokles úrovně vědomí dosahuje úrovně kómatu.

Typické neurologické příznaky jaterní encefalopatie zahrnují třes s klapáním, zvýšené šlachové reflexy a Babinského reflex.

Smrt v důsledku jaterní encefalopatie je obvykle spojena s rozvojem mozkového edému.

<i>Systematika</i>

V závislosti na převažujícím mechanismu vývoje se jaterní encefalopatie dělí na tři typy.

Typ A, spojený s akutním onemocněním jater, jako je akutní virová nebo alkoholická hepatitida, a rozvojem mozkového edému.

Typ B, způsobený portosystémovým posunem.

Typ C, který se vyvíjí u pacientů s cirhózou jater.

Spolu se zjevnými formami jaterní encefalopatie (Angličtina: zjevná jaterní encefalopatie) se rozlišuje tzv. minimální jaterní encefalopatie (Angličtina: minimální jaterní encefalopatie), jejíž vnější projevy jsou sotva patrné nebo chybí, a kognitivní dysfunkce je detekována pouze během neuropsychologického testování.

I přes absenci zjevných klinických projevů může minimální jaterní encefalopatie snížit výkonnost a kvalitu života pacientů a vyžaduje terapeutickou intervenci srovnatelnou se zjevnou encefalopatií. Léčba minimální jaterní encefalopatie navíc snižuje pravděpodobnost rozvoje těžších forem [5–7].

<i>Patogeneze</i>

Přesné molekulární mechanismy, které jsou základem jaterní encefalopatie, nejsou plně známy.

Předpokládá se, že hlavní příčinou poruchy je zvýšení obsahu amoniaku v krvi (hyperamonémie) v důsledku nadměrného příjmu látek obsahujících dusík do krve, které jsou součástí potravy nebo jsou syntetizovány střevními bakteriemi, nedostatečná detoxikační funkce hepatocytů a portosystémový zkrat krve.

Astrocyty absorbují amoniak, který se podílí na reakci přeměny glutamátu na glutamin; přebytek posledně jmenovaného při hyperamonémii vede k otoku astrocytů a edému tkání.

Pokles obsahu glutamátu v astrocytech je doprovázen poruchou jeho neurotransmise za účasti NMDA receptorů a také zvýšením aktivity GABAergních procesů [8]. Tyto mechanismy jsou zřejmě základem kognitivních deficitů, záchvatů a dalších klinických projevů jaterní encefalopatie.

Určitý význam v patogenezi jaterní encefalopatie mají následující další faktory [9-11]: 1) doprovodné neurozánětlivé procesy; 2) látky podobné benzodiazepinům, pravděpodobně syntetizované střevními bakteriemi; 3) posun v rovnováze mezi aminokyselinami s rozvětvenými postranními řetězci (valin, leucin a isoleucin) a aromatickými aminokyselinami (fenylalanin, tryptofan a tyrosin) směrem k těm druhým; 4) tvorba falešných neurotransmiterů.

Jaterní encefalopatie může mít akutní nebo pozvolný nástup.

Provokace (neboli precipitace v anglické terminologii) jaterní encefalopatie může být také spojena s působením několika faktorů: 1) velké množství bílkovin pocházejících z potravy (nebo zavedení proteinových nebo aminokyselinových přípravků pro terapeutické účely); 2) konzumace alkoholu; 3) užívání určitých léků, především benzodiazepinů a jiných agonistů GABA, antipsychotik a nesteroidních protizánětlivých léků; 4) poruchy elektrolytů (dehydratace, hyponatremie, hypokalemie, alkalóza), včetně poruch způsobených diuretiky; 5) infekční nemoci; 6) prudké zhoršení funkce jater; 6) gastrointestinální krvácení.

S. Dasarathy a kol. [12] V článku s výmluvným názvem „Ammonia Toxicity: From Head to Toe?“ (Toxicita amoniaku: od hlavy až k patě?) správně poukazují na to, že ačkoli hlavním cílem škodlivých účinků amoniaku je mozek, hyperamonémie v různé míře poškozuje všechny typy buněk v těle, což způsobuje posun intracelulárního pH. změna membránového potenciálu a narušení metabolických procesů, což následně vede k poškození mnoha orgánů a systémů. Experimentální studie [12–14] prokázaly poškození kosterních svalů, plic, srdce, pohlavních žláz a dalších vnitřních orgánů v důsledku hyperamonémie.

<i>Léčba</i>

Léčba první linie jaterní encefalopatie se skládá ze dvou kategorií léků: 1) léků, které zabraňují nadměrné tvorbě amoniaku a jeho vstřebávání ze střeva; 2) léky, které podporují eliminaci amoniaku.

Do první skupiny patří laktulóza ​1​᠎, disacharid s osmotickými laxativními vlastnostmi, a antibiotikum rifaximin ​2​᠎. Do druhé skupiny patří L-ornitin-L-aspartát (LOLA), vyráběný pod názvem „Gepa-Merz“, který má pro klinickou praxi mimořádný význam pro své široké spektrum farmakologických účinků.

Za účasti obou složek – ornithinu a aspartátu – LOLA stimuluje močovinový cyklus (také nazývaný ornitinový cyklus); V tomto cyklu se amoniak a další sloučeniny obsahující dusík přeměňují na močovinu, která je vylučována ledvinami [15].

Podle několika randomizovaných kontrolovaných studií [16, 17] je LOLA lepší než placebo, pokud jde o snížení hladiny amoniaku v krvi, prevenci zhoršení klinických příznaků jaterní cirhózy a zlepšení výsledků psychometrických testů u pacientů.

M. Bai a kol. [18] uvádějí významný účinek LOLA při hyperamonémii vyvolané transjugulárním intrahepatálním portosystémovým zkratem (Angličtina: transjugulární intrahepatický portosystémový zkrat (TIPSS) u pacientů s jaterní cirhózou. Pacienti užívající LOLA vykazovali významně větší snížení hladin amoniaku v 1., 4. a 7. den pozorování ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině. V průběhu studie prokázali pacienti léčení LOLA významné zlepšení mentálních funkcí ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie [19] zahrnující 193 pacientů prokázala signifikantní převahu 5denní kúry intravenózního podávání LOLA v dávce 30 g denně nad placebem (pacienti v hlavní a kontrolní skupině dostávali laktulóza a ceftriaxon jako standardní terapie).

Je pozoruhodné, že M. Alvares-da-Silva a kol. [20] sice neodhalily signifikantní rozdíly mezi účinky perorální LOLA v denní dávce 5 g a placeba při léčbě minimální jaterní encefalopatie po dobu 60 dnů, nicméně uvedli schopnost LOLA zabránit novým atakám klinicky zjevné encefalopatie.

V současné době probíhá hledání nových léků, které by dokázaly neutralizovat amoniak a zlepšit stav pacientů s jaterní encefalopatií. Studuje se zejména aktivita takových přípravků, jako je sférický uhlíkový absorbent AST-120, glycerolfenylbutyrát, fenylacetát sodný, benzoát sodný, ornitinfenylacetát a polyethylenglykol 3350 [2, 21].

Podle výsledků některých studií se stav pacientů s farmakorezistentní encefalopatií může pod vlivem mimotělní detoxikace zlepšit [21], nicméně souhlas FDA (USA) k použití této metody pro tuto indikaci zatím nebyl získán. , což je zjevně vysvětleno předběžným charakterem získaných dat.

Výše zmíněný inhibiční účinek benzodiazepinových látek syntetizovaných střevní mikroflórou na mozkové funkce opravňuje k pokusům o použití benzodiazepinových antagonistů GABA receptorů, především flumazenilu, v léčbě jaterní encefalopatie. Autoři systematického přehledu a metaanalýzy 13 randomizovaných klinických studií, zahrnujících 867 účastníků, uvádějí příznivý účinek flumazenilu na stav pacientů s jaterní encefalopatií, ale zdůrazňují nízkou kvalitu důkazů pro tento účinek a konstatují nedostatek významný účinek léku na mortalitu související s jaterní cirhózou [22].

Souběžně s používáním LOLA jsou činěny pokusy o odstranění amoniaku alternativními metodami, zejména s využitím výše uvedených větvených aminokyselin (BCAA), jejichž nedostatek ve srovnání s aromatickými aminokyselinami, jak již bylo zmíněno výše. , je považována za jednu z příčin rozvoje jaterní encefalopatie. Zatímco podporují odstraňování amoniaku, ARBC také vykazují tři nežádoucí konečné účinky: 1) únik alfa-ketoglutarátu z cyklu trikarboxylových kyselin (katapleróza); 2) zvýšený obsah glutaminu a změněná glutamátová neurotransmise; 3) zvýšený katabolismus glutaminu s opětovnou tvorbou amoniaku, což vede k jeho nepříznivé negativní bilanci [23].

Velký význam v prevenci jaterní encefalopatie je přikládán profylaktickému použití výše uvedených léků (včetně LOLA), které zabraňují hromadění amoniaku v centrálním nervovém systému [24, 25]. Je zdůrazněn význam užívání LOLA a dalších látek snižujících amoniak i při minimálních projevech jaterní encefalopatie, aby se zabránilo jejich přechodu do zjevných klinických forem [12, 20, 24, 25].

Vzhledem k tomu, jak je uvedeno výše, hyperamonémie poškozuje buňky všech typů a je systémové povahy, odstranění amoniaku pod vlivem LOLA vede nejen ke zmírnění příznaků encefalopatie, ale také přispívá ke zlepšení stavu všech orgány a systémy [12]. Bylo zjištěno, že sarkopenie způsobená zvýšenými hladinami amoniaku může být zvrácena pomocí LOLA. V experimentech na zvířatech se sarkopenií, která se vyvinula v důsledku portokavální anastomózy, byla při prodlouženém (více než 2 týdnech) podávání LOLA zjištěna obnova syntézy svalových vláken typu 4, nárůst svalové hmoty a svalové síly; U zvířat, která nebyla léčena, k takovým změnám nedošlo [14].

Naše vlastní klinické zkušenosti ukázaly, že včasné podávání LOLA pacientům s alkoholickým onemocněním jater ​3​᠎ zlepšuje snášenlivost léků používaných v psychiatrické a narkologické praxi a zabraňuje vzniku nebo farmakogennímu zesílení cytolytického syndromu.

V kontextu uvažovaného problému je také důležité zvážit možnost provokace akutní jaterní encefalopatie pod vlivem benzodiazepinů, doporučovaných WHO jako léky první volby v léčbě alkoholového abstinenčního syndromu. Preventivní podávání LOLA v těchto případech pomáhá výrazně snížit riziko takových komplikací díky včasnému odstranění přebytečného amoniaku ledvinami a zabránění jeho hromadění v astrocytech.

Dlouhodobé užívání LOLA pacienty trpícími závislostí na alkoholu umožňuje (spolu se specifickou terapií) zlepšit kognitivní procesy a předcházet zhoršování kognitivních funkcí souvisejících se zneužíváním alkoholu, jakož i zhoršováním kognitivních funkcí vznikajících pod vlivem některých léků používaných v psychiatrii a narkologii. .

Lze předpokládat, že výše zmíněná schopnost LOLA vést k reverznímu rozvoji sarkopenie může přispět ke zlepšení stavu pacientů s alkoholickou polyneuropatií, spojenou ve většině případů s myopatií.

С Článek byl připraven za podpory farmaceutické společnosti Merz Pharma.

1 Výhodou rifaximinu i laktulózy je jejich lokální působení prakticky bez vstřebávání ze střeva.

2 Jiná antibiotika, jako je neomycin, jsou méně výhodná než rifaximin.

3 U většiny hospitalizovaných pacientů, kteří zneužívají alkohol, jsou při ultrazvukovém vyšetření zjištěna zvětšená játra a charakteristické změny v jejich parenchymu, dále zvýšení gama-glutamyltranspeptidázy, aminotransferáz a dalších laboratorních parametrů.