Tablety Zilt – návod k použití a cena
Sekundární prevence aterotrombotických komplikací; U dospělých pacientů s nedávným infarktem myokardu (během několika dnů až 35 dnů), nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou (během 7 dnů až 6 měsíců) nebo prokázaným okluzivním onemocněním periferních tepen snížil klopidogrel incidenci složeného cílového parametru rekurentní ischemické mozkové příhody mrtvice (fatální nebo nefatální), recidivující infarkt myokardu (fatální nebo nefatální) a další kardiovaskulární úmrtí; u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem – akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris/non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří by měli být léčeni, a pacientů, kteří jsou kandidáty na perkutánní koronární intervenci (s nebo bez stenting) nebo bypass koronární artérie (CABG), akutní infarkt myokardu s elevací ST segmentu.
Prevence aterotrombotických a tromboembolických komplikací u dospělých pacientů s fibrilací síní (fibrilace síní).
Farmakokinetika
Po perorálním podání v dávce 75 mg se klopidogrel rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Průměrná hodnota Cmax Nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2-2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) je dosaženo přibližně 45 minut po podání.
In vitro se klopidogrel a jeho hlavní cirkulující neaktivní metabolit reverzibilně váží na plazmatické proteiny (98 %, resp. 94 %) a tato vazba je nesaturovatelná až do koncentrace 100 mg/ml.
Klopidogrel je rozsáhle metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma cestami: první je cestou esteráz a vede k hydrolýze klopidogrelu za vzniku neaktivního derivátu karboxylové kyseliny (85 % cirkulujících metabolitů), Cmax tohoto metabolitu v krevní plazmě po opakovaném podání klopidogrelu je přibližně 3 mg/l a je pozorován přibližně 1 hodinu po podání; Druhá cesta se provádí pomocí izoenzymů cytochromu P450.
Klopidogrel je zpočátku metabolizován na 2-oxo-klopidogrel, což je přechodný metabolit. Následný metabolismus 2-oxo-klopidogrelu vede k tvorbě aktivního metabolitu klopidogrelu, thiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je tento aktivní metabolit tvořen primárně CYP2C19, ale na jeho tvorbě se podílí také několik dalších izoenzymů, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit klopidogrelu izolovaný in vitro se rychle a nevratně váže na destičkové receptory, čímž blokuje agregaci destiček.
Сmax Aktivní metabolit klopidogrelu po jednorázové dávce 300 mg nasycovací dávky je 2krát vyšší než po 4 dnech 75 mg udržovací dávky klopidogrelu. Smax dosaženo přibližně za 30-60 minut.
Během 120 hodin po perorálním podání klopidogrelu značeného 14C lidem se přibližně 50 % podané dávky vyloučí ledvinami a přibližně 46 % stolicí. Po jednorázové perorální dávce 75 mg T1/2 clopidogrel je přibližně 6 hodin Po jednorázové dávce a opakovaných dávkách klopidogrelu T1/2 jeho hlavní cirkulující neaktivní metabolit je 8 hodin.
Farmakokinetika hlavního metabolitu je charakterizována lineární závislostí v rozmezí dávek klopidogrelu 50-150 mg.
Farmakologické působení léku Zilt
Klopidogrel je proléčivo, jehož jeden z aktivních metabolitů je inhibitorem agregace krevních destiček. K vytvoření aktivního metabolitu, který inhibuje agregaci krevních destiček, musí být klopidogrel metabolizován izoenzymy cytochromu P450 (CYP450). Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu ADP na destičkový receptor P2Y12 a následnou ADP zprostředkovanou aktivaci komplexu GPIIb/IIIa, což vede k supresi agregace destiček. Kvůli ireverzibilní vazbě zůstávají destičky po zbytek svého života (přibližně 7-10 dní) nereagující na stimulaci ADP a obnova normální funkce destiček probíhá rychlostí odpovídající obratu destiček.
Lékové interakce
Při současném užívání klopidogrelu a léků, jejichž užívání je spojeno s rizikem krvácení (warfarin, blokátory IIb/IIIa receptorů, kyselina acetylsalicylová, heparin, fibrin-specifická nebo fibrin-nespecifická trombolytika, NSAID, selektivní serotonin inhibitory zpětného vychytávání) existuje zvýšené riziko krvácení kvůli jejich potenciálnímu aditivnímu účinku s klopidogrelem. Léčba by měla být prováděna opatrně.
Protože je klopidogrel metabolizován na svůj aktivní metabolit částečně izoenzymem CYP2C19, může použití léků, které tento izoenzym inhibují, vést ke snížení tvorby aktivního metabolitu klopidogrelu. Současné užívání klopidogrelu a silných nebo středně silných inhibitorů izoenzymu CYP2C9 (omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin) by se mělo vyhnout.
Při současném podávání klopidogrelu s léky metabolizovanými CYP2C8 (např. repaglinidem, paklitaxelem) je třeba opatrnosti kvůli riziku zvýšených plazmatických koncentrací.
Dávkovací režim léku Zilt
Dávkování a režim se stanoví individuálně v závislosti na indikacích a klinické situaci. U některých indikací se klopidogrel používá v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
Kontraindikace užívání léku Zilt
Hypersenzitivita na klopidogrel; akutní krvácení (včetně peptického vředu nebo intrakraniálního krvácení), těžké selhání jater, těhotenství, kojení (kojení), dětství a dospívání do 18 let.
S opatrností: při středně těžkém selhání jater, které může predisponovat ke krvácení; v případě selhání ledvin; při onemocněních s predispozicí ke krvácení (zejména gastrointestinální nebo nitrooční), a zejména při současném užívání léků, které mohou způsobit poškození sliznice trávicího traktu (jako je kyselina acetylsalicylová (ASA) a NSAID); u pacientů, kteří mají zvýšené riziko krvácení: v důsledku traumatu, chirurgického zákroku nebo jiných patologických stavů, dále u pacientů léčených ASA, heparinem, warfarinem, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa, NSAID vč. selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2), stejně jako další léky, jejichž použití je spojeno s rizikem krvácení, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI); při současném užívání s léky, které jsou substráty izoenzymu CYP2C8 (repaglinid, paklitaxel); u pacientů s nízkou aktivitou izoenzymu CYP2C19; pokud jsou v anamnéze alergické a hematologické reakce na jiné thienopyridiny (jako je tiklopidin, prasugrel) kvůli možnosti zkřížených alergických a hematologických reakcí; v případě nedávné tranzitorní ischemické ataky nebo ischemické cévní mozkové příhody (v kombinaci s ASA).
Použití u dětí
Kontraindikováno pro použití u dětí a dospívajících do 18 let (bezpečnost a účinnost nebyla stanovena).
Použití u starších pacientů
Není nutná žádná úprava dávkování.
Aplikace pro porušení funkce jater
Kontraindikováno pro použití při těžkém selhání jater. Používejte opatrně při středně těžkém selhání jater, které může predisponovat ke krvácení (omezené klinické zkušenosti).
Použití v těhotenství a laktaci
Klopidogrel je během těhotenství kontraindikován, pokud lékař nepovažuje jeho použití za nezbytně nutné.
Není známo, zda se klopidogrel vylučuje do lidského mateřského mléka. Pokud je použití během kojení nezbytné, je třeba rozhodnout o zastavení kojení.
Aplikace pro porušení funkce ledvin
Používejte opatrně při selhání ledvin (omezené klinické zkušenosti).
Zvláštní instrukce
Během léčby klopidogrelem, zejména během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivních kardiologických zákrocích/operacích, by pacienti měli být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky krvácení, včetně: skrytý.
Vzhledem k riziku krvácení a nežádoucích účinků z krvetvorného systému, pokud se během léčby objeví klinické příznaky podezřelé z krvácení, je třeba okamžitě provést obecný klinický krevní test, aktivovat parciální tromboplastinový čas (APTT), počet krevních destiček a ukazatele funkční aktivity. stanovit krevní destičky a provést další nezbytné studie.
Klopidogrel, stejně jako ostatní antiagregancia, by měl být používán s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení spojeného s traumatem, operací nebo jinými patologickými stavy, dále u pacientů užívajících ASA, NSAID vč. inhibitory COX-2, heparin nebo inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa.
Pokud je u pacienta plánován elektivní chirurgický výkon a není potřeba antiagregační účinek, je třeba klopidogrel vysadit 5-7 dní před operací.
Klopidogrel prodlužuje dobu krvácení a měl by být používán s opatrností u pacientů s predispozicí ke krvácení (zejména gastrointestinální a nitrooční). Léky, které mohou způsobit poškození gastrointestinální sliznice (jako jsou ASA, NSAID), by měly být u pacientů užívajících klopidogrel používány s opatrností.
Pacienti by měli být upozorněni, že při užívání klopidogrelu (buď samotného nebo v kombinaci s ASA) může zastavení krvácení trvat déle a že pokud zaznamenají neobvyklé krvácení (v místě nebo délce trvání), měli by o tom informovat svého lékaře. Před jakýmkoli nadcházejícím chirurgickým zákrokem a před zahájením jakékoli nové léčby by pacienti měli svému lékaři (včetně zubního lékaře) sdělit, že užívají klopidogrel.
Velmi vzácně byly po užívání klopidogrelu (někdy i krátkodobé) hlášeny případy trombotické trombocytopenické purpury (TTP), která je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatická hemolytická anémie, doprovázená neurologickými poruchami, renální dysfunkcí a horečkou. TTP je potenciálně život ohrožující stav, který vyžaduje okamžitou léčbu, včetně plazmaferézy.
U pacientů s nedávnou tranzitorní ischemickou atakou nebo cévní mozkovou příhodou, kteří mají vysoké riziko rekurentních ischemických příhod, bylo prokázáno, že kombinace ASA a klopidogrelu zvyšuje výskyt velkého krvácení. Proto by taková kombinovaná léčba měla být používána s opatrností a pouze v případě, že je z jejího použití prokázán klinický přínos.
U klopidogrelu byly hlášeny případy získané hemofilie. Pokud se potvrdí izolované zvýšení APTT, s rozvojem krvácení nebo bez něj, je třeba zvážit možnost rozvoje získané hemofilie. Pacienti s potvrzenou diagnózou získané hemofilie by měli být sledováni a léčeni specialistou na tuto poruchu a klopidogrel vysadit.
U pacientů s nízkou aktivitou izoenzymu CYP2C19 se při použití klopidogrelu v doporučených dávkách tvoří méně aktivní metabolit klopidogrelu a jeho protidestičkový účinek je slabší, proto při užívání obvykle doporučovaných dávek klopidogrelu u akutního koronárního syndromu nebo perkutánní koronární intervence vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod je možný než u pacientů s normální aktivitou izoenzymu CYP2C19.
Pacienti by měli být poučeni, aby získali anamnézu předchozích alergických a/nebo hematologických reakcí na jiné thienopyridiny (jako je tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byly hlášeny alergické a/nebo hematologické zkřížené reakce. Pacienti, u kterých se dříve vyskytla alergická a/nebo hematologická reakce na některý z thienopyridinových léků, mohou mít zvýšené riziko rozvoje podobných reakcí na jiný lék z této skupiny. Doporučuje se sledování zkřížených alergických a/nebo hematologických reakcí.
V průběhu léčby je nutné sledovat funkční stav jater. V případě těžkého poškození jater je třeba mít na paměti riziko vzniku hemoragické diatézy.
Klopidogrel se nedoporučuje k léčbě akutní cévní mozkové příhody mladší než 7 dní (protože nejsou k dispozici žádné údaje o jeho použití u tohoto stavu).
Nežádoucí účinky léku Zilt
Z trávicího systému: často – průjem, bolest břicha, dyspepsie; méně časté – nevolnost, gastritida, nadýmání, zácpa, zvracení, žaludeční vředy a duodenální vředy; frekvence neznámá – kolitida (včetně nespecifické ulcerózní kolitidy nebo lymfocytární kolitidy), pankreatitida, stomatitida.
Z jater a žlučových cest: frekvence neznámá – hepatitida (neinfekční), akutní selhání jater.
Z hematopoetického systému: méně časté – zvýšená doba krvácení, snížený počet krevních destiček v periferní krvi, leukopenie, snížený počet neutrofilů v periferní krvi, eozinofilie; četnost neznámá – případy závažného krvácení, zejména podkožního, muskuloskeletálního, oční krvácení (spojivka, do tkání a sítnice oka), krvácení z dýchacích cest (hemoptýza, plicní krvácení), krvácení z nosu, hematurie a krvácení z pooperačních ran a případy krvácení s fatálním koncem (zejména intrakraniální krvácení, gastrointestinální krvácení a retroperitoneální krvácení); agranulocytóza, granulocytopenie, aplastická anémie/pancytopenie, trombotická trombocytopenická purpura, získaná hemofilie A.
Z nervového systému: méně časté – bolest hlavy, parestézie, závratě; zřídka – vertigo; frekvence neznámá – poruchy chuti, ageuzie.
Z psychiky: frekvence neznámá – zmatenost, halucinace.
Z kardiovaskulárního systému: frekvence neznámá – Kounisův syndrom (vazospastická alergická angina pectoris/alergický infarkt myokardu) v důsledku hypersenzitivní reakce na klopidogrel, vaskulitida, snížený krevní tlak.
Z dýchacího systému: frekvence neznámá – bronchospasmus, intersticiální pneumonie, eozinofilní pneumonie.
Z imunitního systému: frekvence neznámá – anafylaktoidní reakce, sérová nemoc; zkřížené alergické a hematologické reakce s jinými thienopyridiny (jako je tiklopidin, prasugrel).
Z kůže a podkoží: méně časté – kožní vyrážka, svědění; frekvence neznámá – makulopapulózní erytematózní nebo exfoliativní vyrážka, kopřivka, pruritus, angioedém, bulózní dermatitida (erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, syndrom přecitlivělosti na léky, syndrom lékové vyrážky s eozinofilií (DR a systémové manifestace ), ekzém, lichen planus.
Z pohybového aparátu: frekvence neznámá – artralgie (bolest kloubů), artritida, myalgie.
Z močového systému: frekvence neznámá – glomerulonefritida.
Z reprodukčního systému: frekvence neznámá – gynekomastie.
Z laboratorních parametrů: frekvence neznámá – odchylka od normy laboratorních parametrů funkčního stavu jater, zvýšená koncentrace kreatininu v krvi.
Ostatní: frekvence neznámá – horečka.
Nozologie
- I63 – Mozkový infarkt
- I48 – Fibrilace a flutter síní
- I26 – Plicní embolie
- I21 – Akutní infarkt myokardu
- I20.0 – Nestabilní angina pectoris
- I74 – Embolie a trombóza tepen
- I82 – Embolie a trombóza jiných žil
- I73 – Jiná onemocnění periferních cév
Složení léku Zilt
Potahované tablety jsou růžové, kulaté, mírně bikonvexní; vzhled v průřezu: bílá nebo téměř bílá hrubá hmota s růžovým filmovým obalem.
Tabulka 1.
clopidogrel hydrosulfát 97.875 mg,
což odpovídá obsahu klopidogrelu 75 mg
Pomocné látky: bezvodá laktóza – 108.125 mg, mikrokrystalická celulóza – 30 mg, předbobtnalý škrob – 12 mg, makrogol 6000 – 8 mg, hydrogenovaný ricinový olej – 4 mg.
Složení obalu filmu: hypromelosa 6cp – 5.6 mg, oxid titaničitý (E171) – 1.46 mg, mastek – 0.5 mg, červené barvivo oxid železitý (E172) – 0.04 mg, propylenglykol – 0.4 mg.
7 ks – blistry (2) – kartonové obaly.
7 ks – blistry (4) – kartonové obaly.
7 ks – blistry (12) – kartonové obaly.