Seznam léků nové generace inhibitorů APF

Účel recenze. Analyzovat výhody některých ACE inhibitorů v léčbě ischemické choroby srdeční a CHF ischemické geneze, potvrzené výsledky klinických studií.

Nejnovější literární údaje: ACE inhibitory se již dlouho etablovaly jako účinná antihypertenziva. Výrazná schopnost ACE inhibitorů snižovat krevní tlak je činí účinnými v primární i sekundární prevenci ischemické choroby srdeční, avšak léky z této skupiny nebyly výrobci dlouhodobě umisťovány jako prostředek její léčby. Inhibitory ACE mají zároveň řadu důležitých výhod, které umožňují jejich úspěšné použití u pacientů se stabilní anginou pectoris, kteří prodělali infarkt myokardu nebo provedli revaskularizační výkony myokardu. Ramipril a perindopril mají největší důkazní základnu pro zlepšení prognózy pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Přes poměrně skromnou antihypertenzní kapacitu byl kardioprotektivní účinek těchto léků prokázán a zřejmě jen málo závisí na úrovni přímého snížení krevního tlaku.

závěr: Na základě výsledků klinických studií a zkušeností praktických lékařů lze konstatovat, že perindopril v monoterapii prokazatelně snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen. Navíc bylo prokázáno, že perindopril v kombinaci s indapamidem snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním. A konečně studie ASCOT prokázala schopnost perindoprilu v kombinaci s amlodipinem snižovat riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí.

Od vynálezu prvního inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) uplynulo jen asi 40 let, ale léky této skupiny jsou v klinické praxi tak žádané, že dnes můžeme říci, že moderní kardiologie je bez ACE inhibitorů prostě nemyslitelná. Spolu s beta-blokátory (BB), diuretiky a statiny se ACE inhibitory staly jedním z hlavních léků v terapeutickém arzenálu kardiologů. Výrazný antihypertenzní účinek ACE inhibitorů, stejně jako jejich prokázaná schopnost zlepšit prognózu pacientů s arteriální hypertenzí (AH), chronickým srdečním selháním (CHF) a ischemickou chorobou srdeční (ICHS), umožňují široké použití léků této skupiny. v kardiologické praxi. Vývoj nových generací ACE inhibitorů směřuje ke snižování nežádoucích vedlejších účinků a zavádění prodloužených forem léků. To vše činí nepravděpodobné, že by jiná antihypertenziva byla schopna vytvořit skutečnou alternativu k ACE inhibitorům.

Výrazná schopnost ACE inhibitorů snižovat krevní tlak (TK) je činí účinnými v primární i sekundární prevenci ischemické choroby srdeční, avšak léčiva z této skupiny nebyla výrobci dlouhodobě umisťována jako prostředek k její léčbě. Inhibitory ACE přitom mají řadu důležitých výhod, které umožňují jejich úspěšné použití u pacientů se stabilní angínou, kteří prodělali infarkt myokardu (IM) nebo revaskularizační výkony myokardu [1]. ACE inhibitory mohou snížit riziko cévní mozkové příhody u pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním, zabránit rozvoji IM a nestabilní anginy pectoris a snížit potřebu koronární revaskularizace u pacientů s dysfunkcí levé komory (LK) ischemického nebo neischemického původu [2].

Účinnost ACE inhibitorů u ischemické choroby srdeční je založena na řadě jejich potenciálně příznivých účinků na cévní stěnu a aterosklerotický plát, experimentálně prokázaných:

• Zlepšení funkce cévního endotelu [3],
• Snížený počet makrofágů v ateromu,
• zpomalení progrese aterosklerózy (prokázané na biologických modelech [4]),
• Snížená exprese MCP-1 a tkáňového faktoru u pacientů s onemocněním koronárních tepen [5],
• Zpomalení progrese aterosklerózy karotických tepen podle ultrazvukové dopplerografie (US-DG).

Jasnou ilustrací prezentovaných výsledků klinických studií je klinický příklad efektivního využití moderního ACE inhibitoru v komplexní terapii CHF, která se vyvinula na pozadí ischemické choroby srdeční. 67letá žena byla hospitalizována se stížnostmi na těžkou inspirační dušnost, nízkou toleranci k fyzické aktivitě a celkovou slabost. V anamnéze ICHS, před 3 lety prodělal velkofokální infarkt myokardu. Při přímém vyšetření: Stav je vážný. Vědomí je jasné. Poloha je vynucená – sedí v posteli s vysoko zvednutou hlavou postele. Za zmínku stojí cyanóza rtů, akrocyanóza, otoky bérců a nohou. V dolních částech plic jsou slyšet vlhké, jemně bublinkové chrochtání. Při poslechu srdce je první zvuk na vrcholu ostře zeslaben. Tepová frekvence je 104 tepů za minutu, krevní tlak 140 a 70 mmHg. Na oddělení byla předepsána terapie zaměřená na zmírnění příznaků CHSS a dlouhodobé zlepšení prognózy: betablokátor karvedilol v denní dávce 25 mg, kyselina acetylsalicylová 100 mg denně, spironolakton, hydrochlorothiazid, kličková diuretika nitrožilně a . losartan 50 mg 2krát denně. Volba losartanu ARA II souvisela se skutečností, že pacientova anamnéza obsahovala náznaky suchého, neproduktivního kašle nespecifikované etiologie. Přes adekvátní, dobře zvolenou terapii byla její účinnost nedostatečná. Po 2 týdnech léčby losartanem byla zahájena terapie perindoprilem v denní dávce 5 mg užívané ráno. Volba ACE inhibitoru v tomto případě není náhodná. Perindopril má větší důkazní základnu pro zlepšení prognózy pacientů s ischemickou chorobou srdeční a snížení příznaků ischemického srdečního selhání ve srovnání s jinými léky ze stejné skupiny. Perindopril má navíc dostatečnou lipofilitu a vysokou aktivitu proti tkáňovému ACE, který se tvoří přímo v kardiomyocytech. Je třeba také poznamenat, že v této klinické situaci, na pozadí užívání několika léků s antihypertenzním účinkem, je riziko vzniku takového nežádoucího účinku, jako je těžká hypotenze, s přidáním perindoprilu výrazně nižší. Po 5 dnech podávání perindoprilu bylo pozorováno významné zlepšení symptomů CHF a tolerance zátěže. Nebyl vůbec žádný kašel. Byla zaznamenána kompenzace jevů CHF. Lze tento klinický příklad považovat za „šťastnou náhodu“? Nebo možná mají ACE inhibitory výhody oproti ARB, pokud jde o symptomy CHF? Abychom na tuto otázku odpověděli, měli bychom se podívat na výsledky klinických studií. Klasická studie ELITE-II je v tomto ohledu orientační. Studie zahrnovala více než 3000 pacientů starších 60 let s CHF II-IV FC a ejekční frakcí LK (EF) = 40 %. Podle protokolu studie dostávali všichni pacienti zařazení do studie po dobu následujících 12 měsíců perindopril v dávce 4–8 mg nebo placebo.

Základy vývoje ACE inhibitorů byly položeny již v roce 1897, kdy profesor fyziologie ze švédské části Finska Robert Tigerstedt a jeho student Per Gustav Bergman zkoumali účinky extraktu z králičích ledvin. Ukázalo se, že když byl tento extrakt podáván králíkům-příjemcům, krevní tlak se po 15 minutách výrazně zvýšil. O pouhých 30 let později kanadský vědec Harry Goldblatt zjistil, že účinnou látkou ledvinového extraktu je proteolytický enzym renin. V roce 1935 nezávisle na sobě Irving Page v USA a Eduardo Mendez v Argentině zjistili, že po stlačení renální tepny se v krvi králíků objevuje nízkomolekulární presorická látka. Mendez pojmenoval sloučeninu „angiotonin“ a Page navrhl název „hypertensin“. V roce 1958 vědci porovnali výsledky svého výzkumu a došli k závěru, že mluví o stejném presorickém prostředku. Vědci našli kompromis a dali sloučenině chimérický název „angiotensin“ 1. I letos byla prokázána souvislost mezi renin-angiotenzinovým systémem a sekrecí aldosteronu a regulací homeostázy vody a sodíku. V dalších letech byly získány informace o vlivu těchto faktorů na rozvoj hypertenze a CHF 2 .

V 70. letech. Proběhly rozsáhlé studie metod ovlivnění angiotensinu II pro efekt vazodilatace a snížení krevního tlaku u běžných kardiovaskulárních onemocnění 2 . V roce 1971 byl prvním inhibitorem ACE v klinické praxi teprotid, polypeptid izolovaný Sergio Ferreirem z jedu brazilského hada jararaca. Teprotide prokázal vysokou terapeutickou účinnost u hypertenze, ale mohl být použit pouze pro intravenózní podání, měl krátkodobý účinek a způsobil četné vedlejší účinky. Již v roce 1975 byl však získán a studován v laboratoři Squibb první syntetický perorální inhibitor ACE, kaptopril. Zatímco lék druhé generace, enalapril, se stal známým v roce 1980 díky zaměstnancům společnosti Merck Sharp & Dohme, kteří publikovali v časopise Nature. V současné době bylo vytvořeno přes 50 léků ze skupiny inhibitorů ACE, z nichž více než 10 je užíváno 1,2 .

Klasifikace

Obecně přijímaná klasifikace ACE inhibitorů dosud nebyla vyvinuta, ale nejpoužívanější je klasifikace chemická, podle které se léky dělí do několika hlavních tříd podle toho, která chemická skupina v jejich molekule se váže na atomy zinku v aktivních centrech ACE 3:

1. obsahující sulfhydrylovou skupinu (kaptopril, zofenopril);
2. obsahující karboxylovou skupinu nebo karboxyalkylpeptidy (enalapril, perindopril);
3. obsahující karboxylové a sulfhydrylové skupiny (zofenopril);
4. Tyto skupiny se liší strukturou, fyzikálně-chemickými vlastnostmi, farmakokinetikou a stupněm inhibice ACE v různých orgánech. Proto je v praktických činnostech vhodné používat farmakokinetickou klasifikaci:
   1. lipofilní léky (kaptopril);
   2. lipofilní proléčiva s různými cestami eliminace: a) převážně renální (enalapril); b) převážně jaterní (temocapril, trandolapril); c) se dvěma hlavními eliminačními cestami (spirapril, moexipril);
   3. hydrofilní léčiva (lisinopril) 4 .

   

   Léčiva a proléčiva se liší v tom, že posledně uvedená nevykazují zpočátku farmakologickou aktivitu, ale aktivují se po metabolických přeměnách v těle. Proto lze v zásadě všechny ACE inhibitory rozdělit na aktivní léčiva a proléčiva 4 .

   Také v praktických činnostech je vhodné rozdělit ACE inhibitory podle délky účinku:

   1. krátký – captopril (2-3krát denně);
   2. střední – enalapril, zofenopril (2x denně);
   3. dlouhodobé – lisinopril, fosinopril, perindopril, ramipril (1x denně).

   IAFP: obecně

   Mechanismus působení

   Základem práce ACE inhibitorů je blokování syntézy angiotenzinu II (AT II), který má silný vazokonstrikční účinek a zvyšuje aktivitu sympatoadrenálního systému (SAS) a také stimuluje tvorbu aldosteronu s následnou retenci vody a sodíku. Kromě toho ACE inhibitory aktivují kalikrein-kininový systém, čímž zpomalují inaktivaci bradykininu, který má silný vazodilatační účinek. To vše vede k řadě příznivých účinků ACE inhibitorů:

   • kardioprotektivní: obnovení rovnováhy mezi potřebou a přísunem kyslíku do myokardu, snížení pre- a afterloadu levé komory, jejího objemu a hmoty, zpomalení (reverze) remodelace, snížení stimulace sympatiku, antiarytmický účinek 6;
   • neurohumorální: snížení množství AT II, ​​hladiny aldosteronu, adrenalinu, norepinefrinu a vasopresinu, kompenzační zvýšení koncentrace reninu 5;
   • antiproliferativní: výrazná regrese LVH 5;
   • vazoprotektivní: antiaterogenní, antiproliferativní a antimigrační účinky na buňky hladkého svalstva, neutrofily, monocyty, prevence poškození aterosklerotického plátu, zlepšení a/nebo obnovení endoteliální funkce, antiagregační účinek, posílení endogenní fibrinolýzy, antihypertenzní účinek, zlepšení poddajnosti a tonusu tepen 6;
   • nefroprotektivní: snížení intraglomerulární hypertenze, zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a diurézy, zvýšení natriurézy a snížení kaliurézy, snížení proteinurie 6;
   • metabolické: stimulace odbourávání LDL a inhibice tvorby TG, zvýšená tvorba HDL, zvýšená spotřeba glukózy a zvýšená citlivost receptorů na inzulín 6;
   • účinek na fibrinolytický systém: snížení hladiny AT II vede ke snížení tvorby inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 a potlačení agregace krevních destiček a porušení destrukce bradykininu zvyšuje účinek aktivátoru tkáňového plazminogenu, který normalizuje fibrinolytická aktivita krve 5.

   Indikace

   Obecnými indikacemi pro použití ACE inhibitorů jsou hypertenze v kombinaci s CHF, diabetes a/nebo ischemická choroba srdeční, včetně akutního infarktu myokardu, stejně jako vysoké kardiovaskulární riziko 7 . ACE inhibitory jsou v tomto případě léky první volby v případě kombinovaných patologií: hypertenze s CHF, dysfunkce LK, ischemická choroba srdeční, diabetická a nediabetická nefropatie, fibrilace síní, diabetes, metabolický syndrom, při přítomnosti LVH v pacienti s hypertenzí, aterosklerózou karotid, proteinurií/mikroalbuminurií 3 .

   Typické vedlejší účinky

   I přes dobrou snášenlivost může být užívání ACE inhibitorů doprovázeno nežádoucími účinky, které lze rozdělit na specifické a nespecifické 3 .

   Specifické – obvykle přímo související s hlavním mechanismem účinku: suchý kašel, arteriální hypotenze (zejména účinek první dávky), porucha funkce ledvin, hyperkalémie a angioedém 4 .

   Nespecifické: poruchy chuti, leukopenie (neutropenie), kožní vyrážky, dyspepsie a anémie 4 .

   

   ACE inhibitory: nejvýznamnější zástupci

   

   Kaptopril 1,8,9,10

   Aktivní léčivo, biologická dostupnost asi 60 %, se rychle vstřebává, ale při užívání s jídlem se jeho vstřebávání snižuje o 30–40 %, proto je nutné jej užívat nalačno, 1–1,5 hodiny před jídlem. C max v krvi je dosaženo za 30-90 minut (v průměru 1 hodinu) po perorálním podání. Má výrazný antioxidační a endotelový ochranný účinek. Aktivita kaptoprilu umožňuje jeho použití jako nouzového léku, zejména pro zmírnění hypertenzních krizí při sublingválním podání. Účinek se dostaví během 15-20 minut. Krátký plazmatický poločas (2-3 hodiny), vylučován převážně močí. Má poměrně mnoho kontraindikací, mezi ty nejdůležitější patří stenóza renální tepny a chronické selhání ledvin. Uvolňovací forma: tablety. Některé obchodní názvy: Capoten, Captopril Renewal, Captopril-Akos, Captopril-FPO®.

   Enalapril 8,10

   „Proléčivo“ se v játrech přeměňuje na účinnou látku – enalaprilát. Proto by měl být používán s opatrností u lidí s jaterním selháním a neměl by být používán jako lék první pomoci. Jako všechny karboxyalkylové dipeptidy je lepší než kaptopril v trvání účinku díky jeho delšímu T1/2. Biologická dostupnost je asi 40 %, s příjmem potravy se nemění. C max po 2-4 hodinách, T 1/2 – 11 hodin. Poškození jater nebo ledvin prodlužuje dobu nástupu a trvání účinku. Forma uvolnění: tablety. Některé obchodní názvy: Renipril, Enalapril-FPO®, Enap, Enalapril Renewal.

   Fosinopril 8,10

   Pomalu se vstřebává, biologická dostupnost je 36 %, příjem potravy ji snižuje na 20 %. “Proléčivo”, metabolizované v játrech na fosinoprilát, který je vylučován téměř rovnoměrně močí a žlučí. Při chronickém selhání ledvin je však fosinopril téměř úplně eliminován gastrointestinálním traktem, což prakticky eliminuje omezení jeho použití v případech renální dysfunkce. Kromě hypotenzního účinku dochází k metabolickým účinkům, které vedou ke snížení inzulinové rezistence, snížení glykémie a zánětu. Forma uvolnění: tablety. Některé obchodní názvy: Fosinopril, Fosinopril-OBL, Fozikard, Monopril, Fozinap®.
   

   Výkon

   Od vzniku prvního ACE inhibitoru, kaptoprilu, uplynulo již téměř 50 let, ale stále zaujímá spolu s enalaprilem důležité místo v léčbě kardiovaskulárních onemocnění (zejména hypertenze), neboť pouze tyto dva „klasické“ ACE inhibitory mají nejvyšší stupeň důkazů při léčbě CHF všech stádií 9. Navzdory vzniku ACE inhibitorů s delší dobou účinku a novými vlastnostmi zůstávají „klasické“ levné ACE inhibitory mezi nejúčinnějšími léky s velmi širokým spektrem klinického použití – od úlevy od nekomplikovaných hypertenzních krizí až po dlouhodobou léčbu pacientů s hypertenzí kombinovanou s diabetem a/nebo CHF.

   1. Vengerovský. A. I. Farmakologie: učebnice / A. I. Vengerovsky. — Moskva: GEOTAR-Media, 2020. — 848 s. — ISBN 978-5-9704-5294-3.
   2. Bova A. A., Trisvetova E. L. Historie vzniku a klasifikace ACE inhibitorů, Medical panorama č. 8, říjen 2003.
   3. Ostroumova O. D., Maksimov M. L. Místo inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu v léčbě arteriální hypertenze u různých skupin pacientů // KVTiP. 2010. č. 7.
   4. Novikov V. E. Farmakokinetika a farmakodynamika inhibitorů ACE // Recenze klinické. pharmacol. a lékařství. terapie. 2007. č. 2.
   5. Evdokimova A. G. et al. – 2011. – Ne. 12. – S. 36-41.
   6. Bova A. A., Trisvetova E. L. Mechanism of action and effects of ACE inhibitors, Medical Panorama No. 8, October 2003.
   7. Malay L.N. a kol. Bitva titánů: ACE inhibitory a Sartani // Racionální farmakoterapie v kardiologii. – 110. – V. 2009. – Č. 5.
   8. Postniková S. L. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu v kardiologické praxi. RMZh. 2004;7:496.
   9. Valikulova F. Yu et al. //Consilium Medicum. – 2019. – V. 21. – Č. 1. – S. 92-96.
   10. Státní registr léčiv (GRLS): https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
   11. Novikov V. I., Novikov K. Yu ACE inhibitory v léčbě pacientů s diabetes mellitus // Účinná farmakoterapie. – 2019. – V. 15. – Č. 5. – S. 10-19.
   • glukokortikosteroidy
   • ACE inhibitory
   • nežádoucí vedlejší účinky
   • terapie
   • léky

   Přidejte se k Řádu lékárníků +100 ZN Registr +300 ZN Kontrolní plán
   bezplatné webináře