Renální infarkt je důsledkem ischemické choroby
V současnosti zůstává úmrtnost na ischemickou chorobu srdeční (ICHS), a zejména na její akutní formy, vysoká, a to i přes výrazné zlepšení léčebných metod. Podle WHO tak na celém světě ročně zemře na kardiovaskulární onemocnění (CVD) 17 milionů lidí, z toho 7 milionů na ischemickou chorobu srdeční [1], z nichž 70 % zemře na infarkt myokardu (IM) [2].
Poruchy metabolismu sacharidů (CMD) jsou nezávislým rizikovým faktorem (RF) nejen pro vznik, ale i pro nepříznivý průběh KVO [3]. Tento faktor nabývá na významu zejména v souvislosti s pokračujícím významným nárůstem incidence diabetes mellitus 2. typu (T2DM) ve světě. Ke vzniku a progresi NMD přispívá řada rysů moderního lidského života (fyzická nečinnost, konzumace vysoce kalorických potravin, obezita, intoxikace domácnostmi a drogami). Podle populačních studií provedených v různých zemích byl v roce 2000 počet lidí s diabetem 2. typu na světě 151 milionů (6–8 % dospělé populace, podle prognóz se toto číslo zvýší na 2025 milionů). [300, 4].
U pacientů s diabetem je riziko rozvoje KVO a jejích komplikací zvýšené roky před zjištěním hyperglykémie. Tomuto období obvykle předchází inzulinová rezistence (IR), metabolický syndrom a poruchy metabolismu lipidů [6].
Hlavní hrozbou pro pacienty s diabetes mellitus jsou makro- a mikrovaskulární komplikace: IM, cévní mozková příhoda, diabetická nefropatie (DN) [7, 8]. Chronická hyperglykémie je jedním ze spouštěcích faktorů akcelerovaného generalizovaného aterosklerotického procesu s poškozením všech tepenných povodí, jehož podkladem jsou reologické, metabolické poruchy, záněty a endoteliální dysfunkce (ED).
Dalším rizikovým faktorem a nezávislým prediktorem kardiovaskulárních příhod (CVE) a úmrtí je renální dysfunkce (RDI) [9]. Podle současných odhadů WHO je prevalence chronického onemocnění ledvin (CKD) mezi dospělou populací v ekonomicky vyspělých zemích 5–7 % [10–12], více než 2 miliony lidí podstupují terapii nahrazující funkci ledvin, je to však méně než 10 % z počtu potřebných [13]. Podle četných studií anamnéza CKD významně zvyšuje riziko rozvoje KVO, zejména v kombinaci s arteriální hypertenzí (AH) a diabetem 2. typu [14, 15]. Kombinace diabetu 2. typu a CKD vede ke zvýšení celkové mortality a pacienti s DN v konečném stádiu mají nejvyšší riziko úmrtí na srdeční onemocnění [16].
Podle mnoha autorů je i mírný pokles glomerulární filtrace (GFR) spojen se zvýšeným rizikem rozvoje KVO a je doprovázen zvýšením celkové mortality [17]. Výsledky Framinghamské studie naznačují vyšší prevalenci KVO v populaci pacientů se sníženou funkcí ledvin, tento ukazatel je o 64 % vyšší než u jedinců bez renální patologie [18].
Navíc byl nalezen nezávislý inverzní vztah mezi poklesem SCF méně než 60 ml/min/1,73 m2 a zvýšeným rizikem úmrtí, CVE a hospitalizace [19]. Prahová hladina SCF (méně než 60 ml/min/1,73 m2) byla stanovena na základě významného zvýšení rizika rozvoje srdečního onemocnění, s přihlédnutím k údajům z metaanalýzy 40 klinických studií s celkovým počtem pacientů přesahující 425 tisíc [20].
Zároveň je pravděpodobnost rozvoje dysfunkce ledvin (RD) u pacientů s KVO významně vyšší než v běžné populaci. Podle NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) tedy kombinace jakýchkoli dvou rizikových faktorů pro rozvoj KVO vede k pravděpodobnosti poklesu SCF na méně než 60 ml/min/1,73 m2, což je 3,7 krát větší než se zachovanou funkcí ledvin . Navíc podle výsledků metaanalýzy provedené v roce 2002 J. Suwaidi et al. u akutního koronárního syndromu (AKS) bez ohledu na polohu segmentu ST Mírný pokles renálních funkcí (SCF méně než 70 ml/min/1,73 m2) byl doprovázen vyšší mortalitou a četností opakovaného IM během 6 měsíců sledování.
Rozvoj ischemické choroby srdeční a průjmu ovlivňují běžné rizikové faktory, jako je hypertenze, věk, CMD, obezita, kouření a dyslipidémie [21]. S věkem se tedy zvyšuje riziko rozvoje DP i KVO. Kombinace takových rizikových faktorů, jako je hypertenze, diabetes a kouření, vede k nevratnému onemocnění ledvin a také ke zvýšení morbidity a mortality na ischemickou chorobu srdeční [22, 23].
Výsledky řady klinických studií prokázaly roli DP jako faktoru zhoršujícího prognózu AKS. Podle kanadského registru GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) u pacientů s IM s elevací segmentu ST pokles SCF na 30–60 ml/min zvyšuje riziko úmrtí 2,09krát; s SCF 2 patří do kategorie velmi vysokého rizika rozvoje CVE.
V patogenezi CSO u pacientů s DP na pozadí NMW mají klíčovou roli IR, zánět a DE. Rozvíjející se hyperinzulinémie v podmínkách IR vede ke zvýšení syntézy prozánětlivých faktorů (C-reaktivní protein, interleukin – IL-6, fibrinogen). Tyto faktory vedou k progresi aterosklerotických lézí cévního řečiště, zvýšené tvorbě trombu a destabilizaci aterosklerotického plátu. V podmínkách IR dochází v důsledku poklesu aktivity NO syntázy a poklesu tvorby oxidu dusnatého k narušení vazodilatačních účinků inzulínu a zvyšuje se produkce prozánětlivých cytokinů, které přispívají k rozvoji DE [28].
Chronická hyperglykémie navíc spouští kaskádu biochemických změn v glomerulech, tubulech a intersticiální tkáni ledvin, což vede k aktivaci syntézy kolagenu při současném snížení aktivity kolagenolytických enzymů. V důsledku toho dochází k nadměrné akumulaci kolagenu, který se stává klíčovým článkem rozvoje diabetické nefrosklerózy a další ztráty funkce ledvin [29].
Neurohumorální nerovnováha, která tvoří základ patogeneze kardiovaskulárních onemocnění, průjem, je charakterizována aktivací sympatiko-nadledvinového systému a systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Ke zvýšení hladiny aldosteronu v krvi pacientů s CKD dochází již v časných stadiích ztráty funkce ledvin [30]. Působením na mineralokortikoidní receptory aldosteron způsobuje urychlení procesů fibrózy a hypertrofie myokardu. Nadměrná akumulace angiotenzinu II (ATII) přispívá k rozvoji DE, udržení chronického zánětu a oxidačního stresu [31].
U pacientů s chronickým selháním ledvin (CRF) navíc klesá renální clearance, což vede k hromadění uremických toxinů a rozvoji hyperhomocysteinémie. Bylo prokázáno, že homocystein má toxické vlastnosti, které se projevují rozvojem autoimunitních reakcí a progresí aterosklerózy [32]. Provedené studie prokázaly, že zvýšení koncentrace homocysteinu je nezávislým rizikovým faktorem pro rozvoj KVO [33]. Při zvýšení hladiny homocysteinu v plazmě o 2,5 mmol/l bylo tedy zaznamenáno zvýšení rizika vzniku infarktu myokardu o 10 % a akutní cerebrovaskulární příhody o 20 % [33].
V klinické praxi se stále zdokonalují metody včasné diagnostiky a prevence akutního poškození ledvin (AKI). Využití kreatininu jako biomarkeru pro časnou diagnostiku AKI je limitováno tím, že jeho hladina odráží existující poškození. V současné fázi jsou zvláště zajímavé biomarkery, které mají prognostickou hodnotu a všestrannost při hodnocení rizika rozvoje nejen AKI, ale i CVE. Jako takové markery se aktivně studují cystatin C, IL-18 a lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou (NGAL). Jejich krevní hladiny se zvyšují dříve než hladiny kreatininu, což umožňuje identifikovat pacienty s vysokým rizikem rozvoje akutního renálního selhání (ARF) a nepříznivým výsledkem u pacientů s IM.
Výsledky řady klinických studií potvrdily vysoký informační obsah stanovení NGAL pro časnou diagnostiku DP. NGAL byl poprvé identifikován v aktivovaných lidských neutrofilech a následně byl nalezen v tubulárním epitelu ledvin [34]. NGAL je proteinová složka akutní fáze zánětlivé reakce, jeho hlavní funkcí je stimulovat proliferaci poškozených buněk. Laboratorními metodami lze stanovit hladinu NGAL jak v krvi – sNGAL, tak v moči – uNGAL. Ke zvýšené syntéze NGAL v proximálním tubulárním epitelu dochází při ischemickém poškození renálního parenchymu a použití nefrotoxických sloučenin, se zvýšením hladiny sNGAL 7-16krát a uNGAL 25-1000krát. Klinické studie ukázaly, že výchozí hladiny uNGAL jsou nepřímo úměrné SCF [35]. Vylučování uNGAL předchází zvýšení kreatininu o 24–48 hodin, což z něj činí časný diagnostický marker AKI. Nelze přitom pominout ani zvýšení hladin NGAL u systémového zánětu, ale i lokálního zánětu renálního parenchymu, který komplikuje diagnostiku AKI pomocí tohoto markeru.
Četné studie prokázaly diagnostickou hodnotu a prognostický význam zvýšených koncentrací cystatinu C v krvi. Cystatin C je neglykosylovaný protein s molekulovou hmotností 13,4 kDa, syntetizovaný všemi buňkami konstantní rychlostí. Výhoda cystatinu C oproti sérovému kreatininu pro výpočet SCF byla prokázána u pacientů s DN [36]. Podle multicentrických studií byl prokázán klinický význam tohoto markeru pro časnou diagnostiku NFP a predikci rizika KVO [37]. Kromě toho hladiny cystatinu C mohou také odrážet metabolický stav. Studie Western New York tedy ukázala, že zvýšení hladiny cystatinu C bylo spojeno s trojnásobným zvýšením rizika přechodu z normoglykémie na UGV [38].
V posledních desetiletích bylo zjištěno, že včasná diagnostika CKD a nefroprotektivní terapie mohou snížit riziko rozvoje konečného selhání ledvin a pomoci snížit riziko rozvoje KVO [39, 40]. Potvrdilo se, že při ovlivnění ovlivnitelných rizikových faktorů pro rozvoj CKD (dosažení cílových hodnot krevního tlaku, přísná kontrola glykémie u pacientů s CMD, změna životního stylu, odvykání kouření, normalizace tělesné hmotnosti) je léčba angiotenzin-konvertujícím enzymem (ACE ) inhibitory – blokátory receptoru AT II jsou spojeny s nižší mírou progrese chronického selhání ledvin a významným snížením kardiovaskulární morbidity a mortality [41]. Základem kardio-nefroprotektivní terapie s pozitivním vlivem na metabolismus sacharidů jsou léky blokující RAAS.
Studie ADVANCE navíc potvrzuje, že přísná kontrola hladin glykémie a dosažení cílových hladin TK a lipidového profilu snižuje progresi CRF, zejména u pacientů s diabetem [42–44].
Prevalence nefropatie u pacientů s diabetes mellitus vyžaduje další korekci dávek hypoglykemických léků a antikoagulancií. Přechodné epizody hypoglykémie, ke kterým dochází v případě nedostatečného dávkování (bez zohlednění SCF) perorálních hypoglykemických léků a inzulinu, zhoršují prognózu základního onemocnění. Uvolnění významného množství katecholaminů v reakci na hypoglykémii, které vede k hemodynamickému účinku, potencuje koagulaci a hemostázu, což v podmínkách akutní ischemie myokardu zvyšuje riziko nežádoucích následků.
Velký význam má jistě predikce DP a ordinace nefroprotektivní terapie schopné zpomalit progresivní pokles renálních funkcí u pacientů s IM, zejména v kombinaci s diabetem. Velkou pozornost si zaslouží vliv terapeutických intervencí na výsledky IM u pacientů s DP a SD. Je známo, že u pacientů s NAF je méně pravděpodobné, že podstoupí koronarografii a následnou perkutánní koronární intervenci (PCI), což má významný pozitivní vliv na prognózu [45]. Je třeba poznamenat, že údaje o prognostické úloze PCI a dalších revaskularizačních metod u pacientů s IM a fibrilací síní jsou omezené, protože NFP je často vylučovacím kritériem z protokolů hodnotících účinnost těchto intervencí. Ve studii K. Szummer et al. [46] Bylo prokázáno, že provádění PCI u pacientů s NSTEMI ST s mírnou a středně těžkou RP má významný pozitivní vliv na krátkodobé i dlouhodobé výsledky a efektivita PCI ve skupině pacientů s AKS a RP je často vyšší než u pacientů se zachovanou renální funkcí.
Otázka rozvoje nefropatie indukované kontrastními látkami („contrast-induced nephropathy“ – CIN) u pacientů s IM při radiografických kontrastních intervencích zůstává aktuální [47]. Bylo zjištěno, že incidence CIN u pacientů se zachovanou renální funkcí je nižší než 3 %, nicméně za přítomnosti rizikových faktorů se incidence CIN značně liší, pohybuje se od 12 do 50 % [48–51]. Ve studii A. Roghi et al. [53] mezi pacienty se STEMI ST Byly identifikovány následující rizikové faktory pro rozvoj CIN: přední lokalizace infarktu, ejekční frakce levé komory menší než 40 %, vedoucí ke snížení renální perfuze. Renální ateroembolismus může být také příčinou ARF během PCI [52].
Navíc platí určitá omezení nejen pro invazivní metody, ale i pro konzervativní léčbu a často přítomnost diabetu 2. typu a DP i jejich kombinace vedou k neodůvodněně vzácné preskripci ACE inhibitorů, β-blokátorů, popř. kyselina acetylsalicylová, která má u pacientů této kategorie výrazně negativní dopad na prognózu [53].
Kombinace NMD a DP se tak u pacientů s IM stává poměrně častou variantou patologie pozadí, přičemž AKS může být hlavním faktorem provokujícím vznik a manifestaci SD a DP, které vyžadují vhodná diagnostická a terapeutická opatření. Za nejslibnější přístup lze považovat použití univerzálních biomarkerů NMD a NFP pro predikci nepříznivých kardiovaskulárních výsledků, což umožňuje individuálně zdůvodnit volbu optimální diagnostické a léčebné taktiky v každém konkrétním případě.