Ursosan (ursosan) návod k použití

Přirozeně se vyskytující žlučová kyselina nacházející se v malých množstvích v normální lidské žluči a ve žluči některých jiných savců. Je to bílý prášek hořké chuti, snadno rozpustný v ethanolu, methanolu a ledové kyselině octové, špatně rozpustný v chloroformu, málo rozpustný v etheru a nerozpustný ve vodě. Molekulová hmotnost je 392,57.

Farmakologie

Farmakodynamika

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) potlačuje syntézu a sekreci cholesterolu v játrech a inhibuje jeho vstřebávání ve střevě. Zdá se, že UDCA má malý inhibiční účinek na syntézu a sekreci endogenních žlučových kyselin do žluči a nezdá se, že by ovlivnila sekreci fosfolipidů do žluči.

Při opakovaném dávkování dosahují koncentrace UDCA ve žluči rovnováhy přibližně po 3 týdnech. Ačkoli je Xc nerozpustný ve vodném médiu, může být solubilizován alespoň dvěma různými způsoby v přítomnosti dihydroxyžlučových kyselin. Kromě solubilizace Xc a jeho začlenění do micel se zdá, že UDCA působí jedinečným mechanismem, který způsobuje, že se Xc disperguje jako kapalné krystaly ve vodném médiu. Výsledkem je, že ani při podávání vysokých dávek (např. 15–18 mg/kg/den) není dosaženo koncentrace UDCA nad 60 % celkového poolu žlučových kyselin. Žluč bohatá na UDCA účinně solubilizuje cholesterol. Celkový účinek UDCA je zvýšení hladiny cholesterolu. Různé mechanismy účinku UDCA se spojují a mění stav žluči u pacientů se žlučovými kameny od vysrážení cholesterolu k jeho solubilizaci, což podporuje rozpouštění cholesterolových kamenů. Po vysazení UDCA koncentrace této žlučové kyseliny ve žluči exponenciálně klesá a během přibližně 5 týdne klesne na přibližně 10–1 % její ustálené hladiny.

Mezi další mechanismy účinku patří cytoprotekce poškozených epiteliálních buněk žlučovodů (cholangiocytů) před toxickými účinky žlučových kyselin, inhibice apoptózy hepatocytů, imunomodulační působení a stimulace sekrece žluči hepatocyty a cholangiocyty.

Farmakokinetika

Po perorálním podání se přibližně 90 % dávky UDCA vstřebá v tenkém střevě. Po absorpci vstupuje UDCA do portální žíly a podstupuje účinnou extrakci z portální žilní krve játry, kde je konjugován buď s glycinem nebo taurinem a poté sekretován do jaterních žlučovodů. UDCA ve žluči se koncentruje ve žlučníku a vylučuje se do duodena se žlučí přes cystické a společné žlučovody kontrakcemi žlučníku způsobenými fyziologickou reakcí na potravu. Pouze malé množství UDCA se dostává do systémového oběhu a velmi málo se vylučuje močí. Místa terapeutického působení UDCA jsou v játrech, žluči a střevním lumen. Kromě konjugace neprochází UDCA významnou modifikací ani katabolismem v játrech nebo střevní sliznici. Malá část perorálně podávané UDCA podléhá bakteriální degradaci s každým cyklem enterohepatálního oběhu. UDCA může být buď oxidována nebo redukována na 7. atomu uhlíku za vzniku buď 7-ketolithocholové nebo lithocholové kyseliny, v daném pořadí. V tenkém střevě navíc dochází k bakteriálně katalyzované dekonjugaci kyseliny glyko- a tauroursodeoxycholové. Volná UDCA, kyselina 7-ketolithocholová a kyselina lithocholová jsou relativně nerozpustné ve vodném prostředí a většina těchto sloučenin je vylučována z distálního střeva ve stolici. Reabsorbovaná volná UDCA je reabsorbována játry. Osmdesát procent kyseliny lithocholové vytvořené v tenkém střevě je vyloučeno stolicí, ale 20 % absorbované kyseliny je sulfatováno na 3-hydroxylové skupině v játrech na relativně nerozpustné litocholové konjugáty, které jsou vylučovány žlučí a eliminovány v játrech. výkaly. Absorbovaná kyselina 7-ketolithocholová je v játrech stereospecificky redukována na kyselinu chenodeoxycholovou. Kyselina lithocholová může způsobit cholestatické poškození jater a smrt na selhání jater u některých živočišných druhů, které nejsou schopny tvořit sulfátové konjugáty. Kyselina lithocholová vzniká v důsledku 7-dehydroxylace dihydroxyžlučových kyselin (kyseliny ursodeoxycholové a chenodeoxycholové) ve střevním lumen. Zdá se, že 7-dehydroxylační reakce je alfa-specifická, tzn. Kyselina chenodeoxycholová je účinněji 7-dehydroxylována než UDCA a pro ekvimolární dávky těchto kyselin je hladina kyseliny lithocholové ve žluči v případě UDCA nižší. Lidé jsou schopni sulfatovat kyselinu lithocholovou. Přestože poškození jater nebylo spojeno s terapií UDCA, někteří jedinci mohou mít sníženou sulfatační kapacitu, ačkoli takový nedostatek nebyl dosud jednoznačně prokázán.

Karcinogeneze, mutageneze, vliv na plodnost

UDCA byla testována ve dvouletých studiích orální karcinogenity na CD-2 myších a potkanech. Sprague-Dawley v denních dávkách 50, 250 a 1000 mg/kg. U UDCA nebylo prokázáno, že je karcinogenní u myší. Studie na potkanech odhalila statisticky významné na dávce závislé zvýšení výskytu feochromocytomu dřeně nadledvin u samců (p=0,014, Peto test) a samic (p=0,004, Peto test). 78týdenní studie byla provedena na potkanech s použitím intrarektální instilace kyseliny lithocholové a kyseliny taurodeoxycholové, metabolitů kyseliny ursodeoxycholové a chenodeoxycholové. Tyto žlučové kyseliny samy o sobě nezpůsobily vývoj nádoru. Nádorový účinek obou metabolitů byl pozorován při jejich současném podávání s karcinogenní látkou. Epidemiologické studie naznačují, že žlučové kyseliny se mohou podílet na patogenezi rakoviny tlustého střeva u pacientů, kteří podstoupili cholecystektomii, ale přímé důkazy pro to chybí. UDCA neprokázala mutagenitu a genotoxicitu v Amesově testu, v analýze genových mutací v myších lymfomových buňkách (L5178Y, TK +/-), v testu výměny sesterských chromatid v lidských lymfocytech, v testu chromozomových aberací v myších spermatogoniích a v mikronukleovém testu v buňkách vaječníků a kostní dřeně mozku čínského křečka. Bylo hlášeno, že dietní podávání kyseliny lithocholové kuřatům vyvolává adenomatózní hyperplazii jater.

UDCA v perorálních dávkách až 2700 mg/kg/den (16200 mg/m2/den, což je 29násobek MRHD na jednotku tělesného povrchu) neovlivňuje fertilitu a reprodukční kapacitu samců a samic potkanů.

Klinické studie

Rozpouštění žlučových kamenů

Na základě údajů z 8 klinických studií zahrnujících celkem 868 pacientů s radiolucentními žlučovými kameny (tři v USA zahrnující 282 pacientů, jedna ve Spojeném království zahrnující 130 pacientů a čtyři v Itálii zahrnující 456 pacientů), ve kterých pacienti dostávali UDCA v různých dávkách 5–20 mg/kg/den po dobu 6 až 78 měsíců, nejlepší dávka byla 8–10 mg/kg/den. Při dávce UDCA přibližně 10 mg/kg/den lze očekávat úplné rozpuštění kamenů u přibližně 30 % vzorku pacientů s nekalcifikovanými žlučovými kameny o maximálním rozměru 20 mm. Pravděpodobnost rozpuštění žlučových kamenů se zvyšuje na 50 % u pacientů s plovoucími nebo vznášejícími se kameny (tj. s vysokým obsahem cholesterolu) a je nepřímo úměrná velikosti kamenů u pacientů s maximální velikostí 70 % možné kompletní rozpuštění kamene s další úpravou; Částečné rozpuštění pozorované během 1 roku od zahájení terapie ukazuje 40% šanci na úplné rozpuštění.

V britských studiích byla recidiva kamenů po rozpuštění pomocí UDCA pozorována během 2 let u 8/27 (30 %) pacientů. Z 16 pacientů v britské studii, u nichž se konkrementy dříve upravily pomocí kyseliny chenodeoxycholové, ale později se opakovaly, mělo 11 úplné vymizení s UDCA. Recidiva tvorby kamenů byla pozorována u 50 % pacientů během 5 let po úplném rozpuštění kamenů při léčbě UDCA. K detekci rekurentní tvorby kamenů by měla být provedena sériová ultrazvuková vyšetření, přičemž je třeba mít na paměti, že radiolucence konkrementů by měla být stanovena před zahájením dalšího cyklu UDCA. Profylaktická dávka UDCA nebyla stanovena.

Prevence tvorby žlučových kamenů

Byly provedeny dvě placebem kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie s paralelními skupinami zahrnujícími celkem 1316 obézních pacientů, aby se vyhodnotila schopnost UDCA zabránit tvorbě žlučových kamenů u obézních pacientů podstupujících rychlý úbytek hmotnosti. První studie zahrnovala 1004 obézních pacientů s BMI ≥38, kteří zhubli díky velmi nízkokalorické dietě po dobu 16 týdnů. Analýza záměru léčby této studie ukázala, že tvorba žlučových kamenů se objevila u 23 % pacientů ve skupině s placebem, ve srovnání s 300, 600 a 1200 % u pacientů, kteří dostávali 6, 3 nebo 2 mg/den UDCA . Průměrný úbytek hmotnosti v této 16týdenní studii byl 47 liber pro skupinu s placebem a 47, 48 a 50 liber pro skupiny pacientů, kteří dostávali 300, 600 a 1200 mg/den UDCA.

Druhá studie zahrnovala 312 obézních pacientů (BMI ≥40), kteří podstoupili rychlý úbytek hmotnosti po operaci bypassu žaludku. Zkušební období medikamentózní léčby bylo 6 měsíců po operaci. Výsledky této studie ukázaly, že k tvorbě žlučových kamenů došlo u 23 % pacientů ve skupině s placebem, zatímco u pacientů užívajících 300, 600 nebo 1200 mg/den UDCA byl výskyt žlučových kamenů 9, 1 a 5, % v tomto pořadí. . Průměrný úbytek hmotnosti v této 6měsíční studii byl 64 liber u skupiny s placebem a 67, 74 a 72 liber u skupin pacientů, kteří dostávali 300, 600 a 1200 mg/den UDCA, v tomto pořadí.

Primární biliární cirhóza

Účinnost UDCA podávané pacientům s primární biliární cirhózou v dávce 13–15 mg/kg/den ve 3 nebo 4 dílčích dávkách. Ve Spojených státech byla provedena multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost UDCA v dávce 13 až 15 mg/kg/den, podávané ve 3 nebo 4 dílčích dávkách, u 180 pacientů s primární biliární cirhóza (78 % pacientů dostávalo režim 4 dávek denně). Na konci dvojitě zaslepené části všichni pacienti vstoupili do otevřené fáze aktivního prodloužení. Selhání léčby bylo hodnoceno jako cíl účinnosti definovaný jako úmrtí, potřeba transplantace jater, histologická progrese do dvou stadií nebo do cirhózy, rozvoj varixů, ascitu nebo encefalopatie, výrazné zvýšení únavy nebo svědění, neschopnost snášet léky, zdvojnásobení bilirubinu hladiny v krevním séru a dobrovolné odmítnutí léčby. Po dvou letech dvojitě zaslepené léčby byla míra selhání léčby významně (p<0,01) snížena ve skupině pacientů užívajících UDCA v dávce 250 mg (20 z 86 (23 %)) ve srovnání se skupinou s placebem ( 40 z 86 (47 %).

Doba do selhání léčby, s vyloučením parametrů zdvojnásobení hladin bilirubinu a dobrovolného ukončení léčby, se také významně prodloužila (p<0,001) ve skupině pacientů užívajících UDCA v dávce 250 mg (n=86, (803,8±24,9 ) dnů ve srovnání s (641,1±24,4) dny pro skupinu s placebem (n=86) v průměru), bez ohledu na histologické stadium nebo výchozí hladinu bilirubinu (>1,8 nebo ≤1,8 mg/dl). Ve srovnání s placebem vedla léčba UDCA k významnému zlepšení oproti výchozí hodnotě v sérových biochemických parametrech, jako je celkový bilirubin, ALT, ALP a hladiny IgM.

Účinnost UDCA podávaného dvakrát denně ve srovnání s rozdělenými dávkovacími režimy 2krát denně u pacientů s primární biliární cirhózou. Randomizovaná, dvoudobá, zkřížená studie u 50 pacientů s primární biliární cirhózou porovnávala účinnost UDCA podávané dvakrát denně a čtyřikrát denně v rozdělených dávkách po dobu 2 měsíců v každém zkříženém období. Průměrné procentuální změny od výchozí hodnoty v testech jaterních funkcí a skóre rizika Mayo (n=4) a saturace UDCA v séru (n=6) nebyly statisticky významné při žádné dávce v jakémkoli časovém intervalu. Tato studie prokázala, že UDCA v dávce 46–34 mg/kg/den podávaná dvakrát denně je stejně účinná jako při podávání čtyřikrát denně. Navíc 13 pacientům byla podávána UDCA jednou nebo třikrát denně. Vzhledem k malému počtu pacientů v této studijní skupině nebylo možné provést statistické srovnání mezi těmito dávkovacími režimy.

Indikace pro použití

Prevence tvorby žlučových kamenů u obézních pacientů, kteří rychle hubnou.

Primární biliární cirhóza.

farmakodynamika. Kyselina ursodeoxycholová se v malém množství nachází ve žluči. Kyselina ursodeoxycholová je ve srovnání s jinými žlučovými kyselinami nejvíce hydrofilní a netoxická. Snížením syntézy cholesterolu v játrech a jeho vstřebávání ve střevě a také tvorbou tekutých krystalů s molekulami cholesterolu snižuje kyselina ursodeoxycholová litogenitu žluči, cholát-cholesterolový index, podporuje rozpouštění cholesterolových kamenů a zabraňuje tvorbě nových krystalů. Ursodeoxycholová kyselina u jaterní patologie a cholestatických onemocnění způsobuje relativní nahrazení lipofilních, detergentu podobných toxických žlučových kyselin hydrofilní cytoprotektivní netoxickou ursodeoxycholovou kyselinou a také zlepšuje sekreční kapacitu hepatocytů a imunoregulační procesy.
Farmakokinetika. Při perorálním podání je kyselina ursodeoxycholová absorbována v jejunu a horním ileu pasivním transportem a v terminálním ileu aktivním transportem. Míra absorpce je 60–80 %. Po resorpci ve střevě je téměř úplně konjugován v játrech s aminokyselinami glycinem a taurinem, načež je opět vylučován žlučí. Clearance při prvním průchodu játry je až 60 %. V závislosti na denní dávce a základní jaterní lézi nebo stavu se ve žluči hromadí hydrofilnější kyselina ursodeoxycholová. Současně je zaznamenán relativní pokles množství jiných více lipofilních žlučových kyselin. Vlivem střevních bakterií dochází k částečné degradaci na kyselinu 7-ketolithocholovou a lithocholovou. Kyselina lithocholová je hepatotoxická a způsobuje poškození jaterního parenchymu některých živočišných druhů. U člověka se ho vstřebá jen malé množství, které se v játrech sulfatuje a tím detoxikuje, poté se opět vyloučí žlučí a nakonec stolicí. T_½ kyselina ursodeoxycholová je 3,5–5,8 dne.

Indikace Ursosan

pro rozpouštění žlučových kamenů s obsahem cholesterolu (≤15 mm v průměru, rentgenkontrastní, za předpokladu, že žlučník funguje); gastritida způsobená refluxem žluči; symptomatická léčba primární biliární cirhózy v kompenzační fázi.

Aplikace Ursosanu

K rozpuštění cholesterolových žlučových kamenů
Užívá se v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, což odpovídá:

Délka léčby lékem na rozpouštění cholesterolových žlučových kamenů je od 6 měsíců do 2 let. Pokud po 12 měsících od začátku užívání Ursosanu není zjištěno zmenšení velikosti žlučových kamenů, pak se pokračování v léčbě nedoporučuje. Během prvních 3 měsíců terapie je nutné pravidelně každé 4 týdny stanovovat aktivitu jaterních transamináz.
Proces rozpouštění kamenů je třeba sledovat, každých 6 měsíců provádět ultrazvuk nebo cholecystografii. K odhalení možného zvápenatění kamenů jsou zapotřebí další vyšetření. Pokud k tomu dojde, léčba by měla být přerušena.
K léčbě gastritidy s refluxem žluči
Užívejte 1 kapsli denně večer před spaním a zapijte dostatečným množstvím vody. Terapie trvá 10-14 dní. Obvykle délka léčby závisí na průběhu onemocnění. Rozhodnutí o délce terapie určuje lékař pro každého pacienta individuálně.
Pro symptomatickou léčbu primární biliární cirhózy (PBC)
Denní dávka léku závisí na tělesné hmotnosti a pohybuje se od 3 do 7 kapslí (14±2 mg kyseliny ursodeoxycholové na 1 kg tělesné hmotnosti). Během prvních 3 měsíců léčby je třeba užívat Ursosan 250 mg tobolky a rozdělit denní dávku do 3 dávek. Pokud se indikátory jaterních funkcí zlepší, lze denní dávku užívat jednou denně večer.

Tobolky se polykají celé a zapíjejí se dostatečným množstvím vody. Kapsle je nutné užívat pravidelně. Použití kapslí Ursosan k léčbě primární biliární cirhózy může trvat neomezeně dlouho.
V některých případech se u pacientů s primární biliární cirhózou může na začátku terapie zvýšit závažnost klinických příznaků, například se může zvýšit svědění. V tomto případě by léčba měla pokračovat 1 kapslí léku denně a poté postupně zvyšovat dávku (o 1 kapsli každý týden), dokud není dosaženo doporučené dávky.

Kontraindikace

přecitlivělost na kyselinu ursodeoxycholovou a další složky léčiva; akutní zánětlivá onemocnění žlučníku nebo žlučových cest; neprůchodnost žlučovodů (běžný žlučovod nebo žlučník); těžká dysfunkce jater a ledvin; porucha kontrakce žlučníku.
Lék není předepisován pacientům se žlučníkem, který není vizualizován radiologickými metodami, s kalcifikovanými kameny a častou biliární kolikou.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované během užívání léku jsou klasifikovány podle orgánů a systémů a jejich frekvence výskytu: velmi často (≥1/10), často (≥1/100, Z gastrointestinálního traktu: často – řídká stolice; zřídka – průjem velmi zřídka – stížnosti na silnou bolest v pravém hypochondriu u pacientů s primární biliární cirhózou.
Z jater, žlučových cest a žlučníku: zřídka – přechodné zvýšení aktivity jaterních transamináz; velmi vzácné – kalcifikace žlučových kamenů, nevolnost, zvracení.
Při léčbě primární biliární cirhózy byla pozorována dekompenzace jaterní cirhózy, která po vysazení léčby částečně ustoupila.
Alergické reakce: velmi vzácné – kopřivka (pouze na začátku léčby).

Zvláštní instrukce

Při použití léku k rozpouštění žlučových kamenů musí být splněny tyto podmínky: kameny musí být cholesterolové (radiograficky negativní), jejich velikost nesmí přesáhnout 15 mm; kameny by neměly zabírat více než polovinu objemu žlučníku; musí fungovat žlučník. Při dlouhodobé léčbě (>1 měsíc) je navíc nutné periodicky každé 4 týdny stanovovat aktivitu jaterních transamináz (AST, ALT), poté každé 3 měsíce léčby.
K posouzení pokroku v léčbě a zjištění případné kalcifikace žlučových kamenů v závislosti na velikosti kamene je nutné provést studii celkového vzhledu žlučníku (orální cholecystografie) a možné obstrukce ve stoje a vleže (ultrazvuk kontrola) po 6-10 měsících od zahájení léčby.
Měl by být používán s opatrností u pacientů se zánětlivým onemocněním střev, žaludečním nebo duodenálním vředem, extrahepatální cholestázou, hepatitidou nebo jaterní cirhózou.
Použití během těhotenství a kojení. Lék je kontraindikován v prvním trimestru těhotenství. Při použití v II a III trimestru těhotenství – pouze v případech krajní nutnosti, pokud potenciální přínos užívání léku pro matku převáží riziko pro plod.
Ženám v reprodukčním věku lze předepsat léčbu, pouze pokud mají spolehlivou antikoncepci. Před zahájením léčby je třeba vyloučit těhotenství.
Pokud je nutné užívat lék během kojení, kojení by mělo být přerušeno, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje o pronikání kyseliny ursodeoxycholové do mateřského mléka.
Děti. Pro použití drogy u dětí neexistují žádná zásadní věková omezení. S přihlédnutím k obecným doporučením se však lék ve formě kapslí nedoporučuje používat u dětí do 5 let. Dávkování pro děti se vypočítává podle obecných doporučení pro dávkování a s přihlédnutím k tělesné hmotnosti dítěte.
Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení vozidel nebo práci s jinými mechanismy. Neovlivňuje.

Interakce

Cholestyramin, kolestipol a antacida obsahující hydroxid hlinitý nebo oxid hlinitý nebo křemičitan hořečnatý mohou snížit absorpci kyseliny ursodeoxycholové a účinnost Ursosanu, protože tyto léky vážou kyselinu ursodeoxycholovou ve střevě a snižují tak její absorpci a účinnost. V tomto ohledu se nedoporučuje užívat výše uvedené léky současně s Ursosanem. Výše uvedené léky je nutné užívat 2 hodiny před/po užití Ursosanu.
Kyselina ursodeoxycholová může zvýšit absorpci cyklosporinu ve střevě, proto je při současném užívání těchto léků nutné u pacientů sledovat hladinu cyklosporinu a v případě potřeby upravit dávkování léku.
V některých případech mohou tobolky Ursosan snížit absorpci ciprofloxacinu.
Kyselina ursodeoxycholová snižuje C_max v krevní plazmě a AUC pro antagonistu vápníku nitrendipin. Na základě toho, stejně jako na základě zprávy o jednom případu interakce s látkou dapson (snížený terapeutický účinek) a studií in vitro lze usuzovat, že kyselina ursodeoxycholová indukuje enzym cytochrom P450 3A, který metabolizuje léky. Proto při současném užívání léků, které jsou metabolizovány za účasti tohoto enzymu, je nutné dbát opatrnosti a mít na paměti, že může existovat potřeba úpravy dávky.
Nedoporučuje se používat Ursosan u pacientů užívajících léky snižující hladinu lipidů, jako je klofibrát, bezafibrát nebo probukol. Indikované léky zvyšují sekreci cholesterolu žlučí a snižují účinnost léčby.
Užívání perorální antikoncepce, estrogenů nebo diety s nízkým obsahem vlákniny a vysokým obsahem cholesterolu snižuje šance na úspěšnou léčbu.

Nadměrná dávka

Příznaky: průjem.
Léčba: snížit dávku léku. Pokud příznaky nezmizí, léčba se přeruší a provede se symptomatická terapie zaměřená na obnovení rovnováhy voda-elektrolyt.
Jiné příznaky předávkování jsou nepravděpodobné, protože kyselina ursodeoxycholová se při zvýšení dávky špatně vstřebává, a proto se její významná část vylučuje stolicí.