Mikroflóra je smíšená a chudá

Cílem článku je popsat možnosti efektivní a vyhovující léčby bakteriální vaginózy (BV).

Základní ustanovení. BV je nejčastější příčinou abnormálního vaginálního výtoku u žen v reprodukčním věku. Článek pojednává o možnostech efektivní a vyhovující léčby BV a uvádí situační klinické příklady použití klindamycinu v praxi porodníka-gynekologa.

Závěr. Vysoká compliance s terapií, nízké riziko relapsu, krátký průběh léčby a málo nežádoucích účinků svědčí ve prospěch použití klindamycinu v léčbě BV.

Příspěvek autorů: Tikhomirov A.L. — kontrola kritického obsahu, sepsání textu rukopisu, schválení rukopisu k publikaci; Sarsaniya S.I. — recenze publikací na téma článku, vyšetření a léčba pacientů, sepsání textu rukopisu; Kazenašev V.V. — recenze publikací k tématu článku, sepsání textu rukopisu.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádné potenciální střety zájmů.

Tikhomirov Alexander Leonidovich (korespondující autor) – profesor katedry porodnictví a gynekologie Lékařské fakulty Federálního státního rozpočtového vzdělávacího ústavu vysokoškolského vzdělávání “Moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po A.I. Evdokimova“ z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, doktor lékařských věd, profesor. 127473, Rusko, Moskva, st. Delegatskaya, 20. https://orcid.org/1-0000-0002-1462. E-mail: [email protected]

Sarsaniya Svetlana Inorovna – PhD, porodník-gynekolog, LLC “ANV” klinika Aeterna. 129090, Rusko, Moskva, st. Ščepkina, 25./20. https://orcid.org/0000-0002-6033-6249. E-mail: [email protected]

Kazenashev Viktor Viktorovich – PhD, odborný asistent, Klinika porodnictví a gynekologie, Lékařská fakulta, Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího vzdělávání “Moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po A.I. Evdokimova“ z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. 127473, Rusko, Moskva, st. Delegatskaya, 20. https://orcid.org/1-0000-0002-1599. E-mail: [email protected]

ÚVOD Relevance problému konkrétní gynekologické nosologie závisí na četnosti výskytu onemocnění, jeho komplikacích, dopadu na kvalitu života, posouzení případných neúspěchů v léčbě a pokusech o jejich nápravu z hlediska důkazů. lék. Podle analytické databáze Proxima v roce 2018 patří bakteriální vaginóza (BV) mezi deset nejčastějších diagnóz prováděných během návštěvy porodníka-gynekologa (obr. 1). Rýže. 1. Nejčastější důvody návštěvy porodníka-gynekologa

BV je jedním z nejčastějších (12–80 % v populaci) a nejčastěji se vracejícím typem poruchy vaginální mikrobiocenózy [1]. Statisticky je BV častější u pacientů do 25 let. BV je diagnostikována u 5–15 % kavkazských žen a 45–55 % negroidních žen [2]. BV je obvykle typická pro pacienty, kteří mají velký počet sexuálních partnerů, praktikují netradiční sex, nadměrné douching a začali se sexem v mladém věku [3, 4]. BV je nejčastější příčinou abnormálního vaginálního výtoku u žen v reprodukčním věku. V ambulantní gynekologické praxi je BV detekována u 15–25 % pacientek [1], u těhotných žen se tento stav vyskytuje ve 20–46 % pozorování [5], u žen s STI – až 40 %, u pacientek s PID – v 35 %, s patologickou leukoreou – až 87 % [ [1, 3] . V současné době je BV považována za jednu z příčin infekčních komplikací po gynekologických operacích a potratech, PID, peritonitidě a abscesech pánevních orgánů po zavedení nitroděložních kontraceptiv. Dlouhodobá BV je jedním z rizikových faktorů pro rozvoj cervikální neoplazie, stejně jako zvýšená náchylnost k STI, zejména HPV infekci a genitálnímu herpesu [6, 7] 1 . BV může komplikovat průběh těhotenství, vést ke spontánnímu potratu, předčasnému protržení blan, chorioamnionitidě, amnionitidě, infekci plodu atd. Zvyšuje se riziko perineálního traumatu během porodu, poporodní endometritidy a poporodní sepse. Dlouhodobá vaginální dysbióza může způsobit neplodnost. U žen v programech IVF snižuje BV rychlost implantace a může také způsobit intrapartální smrt plodu [8]. BV je polymikrobiální biofilmový syndrom charakterizovaný snížením počtu laktobacilů v pochvě, zejména těch, které produkují peroxid vodíku, a 100 až 1000násobným zvýšením počtu anaerobních mikroorganismů. Asi 90 % lidských infekčních onemocnění jsou lokalizované biofilmové procesy, přičemž 65 % z nich je závažných a život ohrožujících. Klíčovým konceptem v patogenezi recidivující BV je tvorba biofilmu. Hlavními mikroorganismy tvořícími biofilm v BV jsou Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae (přítomné v 80 % pozorování a mohou tvořit až 80 % hmoty). Biofilmy u BV mají vysoký stupeň organizace a jsou pevně připojeny k povrchu vaginálního epitelu. Koncentrace některých mikroorganismů v biofilmu může dosáhnout 10 11 CFU/ml. Bakterie, které tvoří biofilmy během BV, jsou 5x odolnější vůči H ₂ O ₂ a 4–8krát odolnější vůči působení kyseliny mléčné ve srovnání s planktonními formami bakterií [9]. U recidivujících BV se mikrobiální biofilmy tvoří u 90 % pacientů. Vytvoření stabilního sdružení A. vagíny s G. vaginalis ve formě biofilmu přispívá k ochraně před působením metronidazolu (rezistence). Při standardní terapii metronidazolem se BV recidivuje u 50–70 % žen během 3–6 měsíců a výskyt pozdních relapsů je až 80 %. Ve vztahu k těmto asociacím je nejúčinnější klindamycin, který působí na hlavní původce BV (A. vagíny, G. vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bocteroides spp., Peptostreptococcus spp.). K diagnostice BV se používá mikroskopie vaginálního nátěru obarveného Gramovým barvivem 2 . Za normu se považuje přítomnost pouze laktobacilů nebo smíšené mikroflóry s převahou laktobacilů a malým množstvím kokobacilární mikroflóry. Pokud nátěr odhalí záchytné buňky (buňky vaginálního epitelu hustě pokryté gramvariabilními tyčinkami), smíšenou mikroflóru (hlavně Gardnerella a anaerobní bakterie) a malý počet laktobacilů, je léčba BV nezbytná. Přítomnost klíčových buněk, smíšená mikroflóra ve formě grampozitivních, gramnegativních a gramvariabilních koků a kokobacilů v nepřítomnosti laktobacilů rovněž svědčí o BV a nutnosti její léčby. S přihlédnutím k vysoké prevalenci a komplikacím BV byly přijaty jasné indikace léčby [6, 7, 10] 1 . Následující vyžadují léčbu: 1) všechny ženy s příznaky BV s laboratorně potvrzenou diagnózou; 2) všechny ženy bez příznaků v následujících případech: • riziko potratu (předčasný porod nebo pozdní potraty v anamnéze); • před zavedením nitroděložního tělíska; • před operací na pánevních orgánech, včetně před lékařským potratem; • všechny těhotné ženy s příznaky BV; • všechny těhotné ženy s anamnézou spontánních potratů s pH > 4,5, pozitivním aminotestem a pozitivním výsledkem mikroskopie (klíčové buňky, biofilmy), bez ohledu na přítomnost příznaků. Pokud u muže – sexuálního partnera ženy s BV nejsou žádné příznaky onemocnění, léčba není indikována, i když podle profesora A. Swidinski (Berlín, Německo), vyjádřeno na moskevském fóru 2020. „Reprodukční potenciál Ruska“, pokud je u ženy detekován biofilm BV, může být doporučena terapie sexuálního partnera. Na lék volby pro léčbu BV jsou kladeny následující požadavky: etiotropie, minimální procento relapsů při jeho užívání, výhodnost forem a compliance pacienta k terapii, bezpečnost, optimální farmakoekonomické ukazatele. Zároveň by neměl potlačovat růst laktobacilů. Klindamycin a metronidazol splňují stanovené požadavky. Oba léky mají srovnatelnou účinnost v léčbě BV, nicméně při použití klindamycinu se nežádoucí účinky rozvíjejí méně často [11, 12]. Odborná rada Mezinárodní unie proti sexuálně přenosným infekcím a Ruská společnost porodníků a gynekologů v roce 2019 doporučil dvoustupňový způsob léčby BV: stupeň 1 – antibakteriální, stupeň 2 – obnovení vaginální mikrobiocenózy. Ve 2. stádiu se doporučuje použít probiotický přípravek k intravaginální aplikaci (laktobacily LCR35 intravaginálně, 1 kapsle denně po dobu 14 dnů). Nedávná studie ukázala, že společné podávání LCR35 (14 dní) počínaje 1. dnem terapie klindamycinem (7 dní) bylo srovnatelné v účinnosti se sekvenční terapií LCR35 (obr. 2). Míra laboratorního vyléčení dosáhla 95,6 % (podle kritérií Amsel a Nugent) 2 týdny po ukončení terapie (p < 0,05). To umožňuje zkrátit průběh terapie 1,5krát a zvýšit compliance a následně i celkovou účinnost terapie [13]. Obr. 2.

Preferována je intravaginální léčba BV, a to i během těhotenství, s výjimkou prvního trimestru. Antibiotikum se podává přímo do místa infekce, neovlivňuje zdravou tkáň, jednorázové i průběžné dávky léku jsou menší a snižuje se pravděpodobnost systémových nežádoucích účinků. Clindamycin je účinný proti hlavním patogenům BV [7, 10] a má nejkratší (3denní) intravaginální léčebnou kúru [6] 3 . K přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků spojených s 3denním užíváním Dalacinu došlo pouze v 1,8 % případů [14]. Pro potvrzení účinnosti a kompliance léčby BV klindamycinem uvádíme dvě klinická pozorování. KLINICKÝ PŘÍPAD 1. PACIENT K.V., 28 LET Přišel k lékaři pro extrémně nepříjemný silný zápach z genitálního traktu, šedavý výtok a pálení v oblasti genitálií. Podle pacientky je zápach tak silný, že je nucena zrušit všechna pracovní a přátelská jednání. Tento stav se objevil po skončení menstruace a během posledních 8 dnů zesílil. Z anamnézy. Menstruace od 14 let, zavedená ihned, mírná, pravidelná, nebolestivá, každých 29 dní, na 4-5 dní. Sexuální aktivita od 15 let, mimo manželství, těhotenství je chráněno kondomem. Počet sexuálních partnerů více než 10, aktuálně 1 sexuální partner na 1,5 roku. Nebyla žádná těhotenství. Neexistují žádná extragenitální onemocnění ani alergie. Gynekologická onemocnění a operace. V 16 letech prodělala PID (pravostranná salpingo-ooforitida). Byl jsem ošetřen v nemocnici. Příčina VZOMT není známa. BV, poslední epizoda před 1,5 lety. Tekutá cytologie: NILM (před 6 měsíci). Před více než měsícem jsem navštívila ženskou kliniku v místě bydliště se stížnostmi na nepříjemné pocity v oblasti genitálií a při močení a hojný šedavý výtok s nepříjemným zápachem. Podle výsledků klinických a laboratorních studií (PCR, Femoflor) byly detekovány obligátní anaerobní bakterie – 10 8 CFU/ml, M. hominis — 10 6 CFU/ml, Ureaplasma spp. — 10 6 CFU/ml, laktobacily — 10 7 CFU/ml. Podle pacientky byly diagnózy vulvovaginitida a kolpitida (smíšená etiologie). Antibakteriální terapie byla prováděna doxycyklinem po dobu 10 dnů v kombinaci s intravaginálními čípky (ternidazol/neomycin sulfát/nystatin) a probiotiky (rovněž 10 dnů). Po terapii zaznamenala zlepšení svého stavu, ale léčbu nesledovala. Pohlavní styk – používání kondomů. Po první menstruaci, která nastala po ošetření, se objevily výše popsané obtíže a nesnesitelné svědění. Sám jsem kontaktoval klinickou laboratoř a poskytl výsledky PCR testu (výsledky 13 dní po ukončení terapie). Sama jsem brala 150 mg flukonazolu s pozitivním účinkem na svědění. Na základě výsledků klinického vyšetření, pH-metrie a laboratorního doplňkového vyšetření (bakterioskopické vyšetření, PCR) byly zjištěny leukocyty (4–6); epiteliální buňky – střední; kokobacilární mikroflóra ve vaginálním výtoku je střední, v cervikálním kanálu je skrovná; klíčové buňky; A. vagíny, G. vaginalis. Diagnóza: Bakteriální vaginóza (na základě tří Amselových kritérií). V tomto případě lze uvažovat jak o nedostatku terapeutického účinku z dříve prováděné léčby (nedostatek adekvátní terapie pro BV), tak o relapsu onemocnění. A. zjištěna pomocí PCR. vagina by měla být spojena s možnou tvorbou biofilmu. V přítomnosti polymikrobiální asociace je nutné používat nejen léky první volby, ale i ty, které se osvědčily z hlediska rezistence. Pacientce byl předepsán Dalacin (vaginální krém 2%) 40 g 1 aplikátor na noc po dobu 7 dnů. Pacient zaznamenal pozitivní účinek 3. den léčby (zápach a nepohodlí v oblasti genitálií zmizely). Tento klinický případ je zajímavý, protože pacientovi nebyla předepsána probiotika. Za prvé odmítla znovu užívat probiotika, protože je nedávno užívala, a za druhé její hladina laktobacilů byla vždy alespoň 10 6 CFU/ml. Bylo rozhodnuto provést 7denní léčbu Dalacinem bez použití LCR35. Kontrola 14 dní po ukončení terapie prokazuje nejen klinickou normalizaci, ale také eradikaci patogenů a normalizaci vaginální mikrobiocenózy. Podle výsledků studie biocenózy urogenitálního traktu (skríning Femoflor): obligátní anaerobní bakterie, M. hominis a Ureaplasma spp. nezjištěno; laktobacily – 10 CFU/ml. KLINICKÝ PŘÍPAD 2. PACIENT B.E., 32 LET, si stěžoval na hustý výtok z genitálního traktu s nepříjemným zápachem. Příznaky se objevily asi před 4 dny po pohlavním styku. Lékaře v prenatální poradně jsem o tom včas neinformovala. Urychleně jsem přišla k lékaři, protože po dalším pohlavním styku jsem měla výtok s lehkými proužky krve. Aktuálně: 18-19 týdnů těhotenství. Narušení uteroplacentárního průtoku krve I. stupeň. (podle ultrazvukových dat s Dopplerem). Je pod dohledem lékaře v prenatální poradně v místě bydliště, ale kvůli práci vynechává schůzky. Přijímá terapii zaměřenou na prodloužení těhotenství a zlepšení uteroplacentárního průtoku krve. Z anamnézy. Menstruace od 14 let, zavedená ihned, mírná, pravidelná, nebolestivá, po 30 dnech, 5-6 dnech. Sexuální život od 20 let, jednou ženatý, v současnosti 1 sexuální partner po dobu 8 let. Antikoncepce – dříve kondom. Momentálně jedno těhotenství. Zájem o těhotenství. Extragenitální onemocnění: autoimunitní tyreoiditida. Alergická anamnéza není zatížena. Gynekologická onemocnění. Byla provedena patologie endometria (žlázo-vazivové polypy), hysteroskopie, samostatná diagnostická kyretáž cervikálního kanálu a sliznice dutiny děložní. Кандидозный вульвовагинит. Poslední exacerbace byla před 2 měsíci. Bral jsem flukonazol. BV, poslední exacerbace v prvním trimestru. Terapie: povidon-jod intravaginálně po dobu 7 dnů. Pacientka provedla léčbu nesprávně, zapomněla na recepty, protože se soustředila na práci, a zaznamenala pocit pálení při použití čípků. Ošetřující lékař nebyl upozorněn na nesrovnalosti v léčbě. Ektopie děložního čípku. Nebyla podána žádná léčba. Při cytologickém screeningu v těhotenství nebyly zjištěny patologické buňky, cylindrický epitel v exocervixu. Před tímto těhotenstvím jsem nebyla vyšetřena, těhotenství proběhlo samo. Registrovaná na prenatální klinice v místě jejího bydliště. Na základě výsledků klinického vyšetření, pH-metrie a laboratorního testování (PCR) byly detekovány obligátní anaerobní bakterie, ale nebyly detekovány laktobacily. Podle výsledků urogenitálního stěru na mikroflóru: při vaginálním výtoku – 8-10 leukocytů v zorném poli, hojná kokobacilární flóra; při výtoku z děložního hrdla – leukocyty pokrývají celé zorné pole, hojná kokobacilární flóra Diagnóza: Těhotenství 18-19 týdnů. Cervikální ektopie (krvácení po pohlavním styku). Bakteriální vaginóza. Pacientce byl předepsán Dalacin 100 mg, 1 čípek na noc intravaginálně po dobu 3 dnů. Vzhledem k absenci laktobacilů byla probiotika předepisována perorálně po dobu 14 dnů. Pacientce byly vysvětleny všechny možné komplikace spojené s BV v těhotenství a nutnost důsledného dodržování všech pokynů porodníka-gynekologa na prenatální poradně. Vysvětlena je také potřeba sledování děložního čípku po porodu a omezení pohlavního styku při léčbě epidermizace děložního čípku a zlepšení uteroplacentárního prokrvení podle dopplerovských dat. Pozitivní účinek byl zaznamenán již 2. den terapie. Léčba byla sledována 7 dní po jejím ukončení: pacientka provedla stěr v místě bydliště (bakterioskopické vyšetření): v poševním výtoku v zorném poli byly nalezeny jednotlivé leukocyty (0–2), laktomorfotypy v mírném množství; při výtoku z cervikálního kanálu – jednotlivé leukocyty (3-6) v zorném poli, laktomorfotypy v mírném množství. Při sledování léčby po 21 dnech (bakteriologické vyšetření) byl obsah laktobacilů 10 7 CFU/ml. Tato pacientka prokázala vysokou komplianci s terapií, protože pro ni byla důležitá snadnost použití a absence vedlejších účinků. ZÁVĚR Výhody originálního klindamycinu (Dalacin) v léčbě bakteriální vaginózy (BV) jsou nejkratší průběh léčby BV (3 dny), nízké riziko relapsu, dobrá snášenlivost a snadné použití, prokázaná bezpečnost a účinnost. Všechna tato kritéria jsou mimořádně důležitá pro spolehlivou a vyhovující léčbu BV. Přijato: 27.08.2020 Přijato ke zveřejnění: 28.09.2020 _________________ 1 Pokyny pro léčbu pohlavně přenosných chorob, 2015. Doporučení a zprávy. 2015; 64 (3). 2 KDO. Pohlavně přenosné a jiné infekce reprodukčního traktu. Průvodce nezbytným cvičením. Příloha 3. Laboratorní testy na STI. 2005.