Léčba obezity metforminem

— Použití farmakoterapie (v kombinaci se změnou životního stylu) u dětí a dospívajících s obezitou se doporučuje od 12 let, pokud opatření zaměřená na formování zdravého životního stylu, která trvala alespoň 1 rok, byla neúčinná [12, 71] .

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

Medikamentózní terapie obezity u adolescentů je omezená. Léky schválené pro léčbu obezity u dětí starších 12 let ve světě a v Ruské federaci jsou liraglutid a orlistat.

— U dětí nad 12 let s obezitou lze doporučit terapii liraglutidem jako doplněk ke zdravé výživě a fyzické aktivitě, pokud opatření zaměřená na formování zdravého životního stylu, která trvala alespoň 1 rok, byla neúčinná [72, 73].

Síla doporučení je B (úroveň důkazu je 2).

Liraglutid je analog glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1). Na úrovni hypotalamu liraglutid aktivací receptorů GLP-1 zesiluje signály sytosti a zeslabuje signály hladu, čímž snižuje příjem potravy. Kromě toho liraglutid stimuluje sekreci inzulínu a snižuje sekreci glukagonu způsobem závislým na glukóze. Účinnost a bezpečnost liraglutidu u obézních dospívajících ve věku 12–17 let byla hodnocena v randomizované klinické studii SCALE TEENS. Liraglutid snížil tělesnou hmotnost (v průměru o 2,7 kg ve srovnání s přírůstkem hmotnosti ve skupině s placebem o +2,1 kg), snížil hodnotu SDS BMI více (o 0.25) než placebo (0.02); Pacienti také dosáhli většího 5% a 10% snížení tělesné hmotnosti ve skupině s liraglutidem ve srovnání s placebem [72, 73].

Lék se podává subkutánně jednou denně kdykoli bez ohledu na příjem potravy do břicha, stehna nebo ramene. Počáteční dávka je 0,6 mg denně, následuje standardní titrace dávky léku podle návodu: dávka se zvyšuje o 0,6 mg v intervalech alespoň jednoho týdne. Dávka léčiva by měla být zvyšována, dokud nebude dosaženo 3,0 mg (terapeutická dávka) nebo maximální tolerované dávky. Nežádoucí účinky zahrnují dyspeptické příznaky (ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, zácpa, průjem), které jsou obvykle pozorovány v prvních týdnech léčby, ve většině případů jsou přechodné a nevyžadují přerušení léčby.

— U dětí nad 12 let, pokud opatření zaměřená na utváření zdravého životního stylu, která trvala alespoň 1 rok, byla neúčinná, lze doporučit užívání orlistatu [12, 71].

Síla doporučení je B (úroveň důkazu je 2).

Orlistat je inhibitor žaludečních a pankreatických lipáz, které se podílejí na hydrolýze triglyceridů a jsou nezbytné pro vstřebávání tuků v tenkém střevě. V důsledku působení léku dochází k narušení štěpení tuků v potravě a snížení jejich vstřebávání. Po vysazení léku rychle ustává jeho účinek a obnovuje se aktivita lipázy. Účinnost orlistatu v kombinované léčbě obezity u dospívajících byla hodnocena v kontrolovaných klinických studiích. Podle těchto studií se průměrná dynamika hmotnosti ve skupině s orlistatem pohybovala od +0,53 kg (12 měsíců terapie, 12 měsíců pozorování, 539 adolescentů) [74] do -6,9 kg (6 měsíců terapie, 60 pacientů) [75 ]. Orlistat se předepisuje 1 kapsle (120 mg) před hlavními jídly, maximální denní dávka je 360 ​​mg (3 kapsle, 1 kapsle 3x denně). Délka léčby se může pohybovat od 3 měsíců do 12 měsíců.

— Metformin** se nedoporučuje k léčbě obezity u dětí bez komplikací a komorbidních stavů [24, 71, 76–79].

Síla doporučení je C (úroveň důkazu je 5).

Metformin** patří do skupiny biguanidů, hypoglykemických léků k léčbě diabetes mellitus. Užívání metforminu** v pediatrické praxi je povoleno ve věkové skupině nad 10 let se stanovenou diagnózou diabetes mellitus 2. typu [76–78]. Metaanalýzy prokazují středně pozitivní účinek metforminu**, vyjádřený zejména ve stabilizaci hmotnosti a SDS BMI, dále snížení množství tukové hmoty a zlepšení metabolického profilu, inzulínové rezistence u dětí a dospívajících s obezitou [24, 71, 78, 79].

Léčba metforminem** neovlivňuje negativně množství netukové hmoty ani nevede ke snížení rychlosti růstu u adolescentů [77].

Je důležité si uvědomit, že léčba metforminem** u dětí a dospívajících není doprovázena rozvojem laktátové acidózy popisovaným u dospělých [80].

Podle aktualizovaných údajů Mezinárodního konsorcia dětských endokrinologů o diagnostice a léčbě syndromu polycystických ovarií u dospívajících má metformin** příznivý vliv na průběh syndromu polycystických ovarií (PCOS) u pacientek s nadváhou a obezitou v krátkém termínu (6 měsíců) a lze jej použít jako monoterapii. [x] Léčba metforminem** snižuje míru anovulace a hladiny testosteronu u neobézních pacientů s PCOS a lze ji také použít jako monoterapii. Denní dávka metforminu** se u dospívajících pohybuje od 0,5 do 2 g [24]. Použití metforminu** jako adjuvantní terapie PCOS (v kombinaci s kombinovanou perorální antikoncepcí) má výhody u pacientů s obezitou v kombinaci s poruchami metabolismu sacharidů (porucha glukózové tolerance, diabetes mellitus, inzulinová rezistence). Při dlouhodobém užívání metforminu** může zejména u rizikových skupin (postbariatrické operace, diabetes 12. typu, vegetariánství, anamnéza perniciózní anémie) vzniknout deficit vitaminu B2, a proto je vhodné tento ukazatel během léčby sledovat [ 81].

Terapie metforminem** off-label je tedy nejvhodnější ve skupině pacientek s hyperandrogenismem a poruchami menstruačního cyklu, které jsou ohroženy rozvojem PCOS.

Mechanismus účinku metforminu** na úbytek hmotnosti stále není zcela objasněn. Hlavní účinky metforminu** jsou inhibice procesů glukoneogeneze a rychlosti tvorby glukózy v játrech, zvýšená citlivost jaterní tkáně, kosterních svalů a adipocytů na působení inzulinu, mimo jiné prostřednictvím indukce tvorby glukózových transportérů (GLUT -1 a GLUT-4). Glukózový normalizační účinek metforminu** je realizován především tvorbou substrátu inzulínového receptoru 2, jehož nejvyšší koncentrace je zaznamenána v játrech.

Na začátku léčby jsou možné gastrointestinální nežádoucí účinky: plynatost, nevolnost, nadýmání, řídká stolice, kovová chuť v ústech. Na pozadí užívání metforminu** byly také popsány případy laktátové acidózy. Riziko rozvoje laktátové acidózy není ovlivněno délkou léčby nebo dávkováním metforminu**, ani věkem nebo pohlavím pacienta. Pravděpodobnost laktátové acidózy se však zvyšuje s renální nebo jaterní insuficiencí.

— Nedoporučuje se předepisovat oktreotid** pacientům s dětskou hypotalamickou obezitou, protože použití léku je omezeno údaji z klinických studií a chybí údaje z reálné praxe [82, 83].

Síla doporučení je C (úroveň důkazu je 5).

— Dětem s Prader-Williho syndromem lze doporučit léčbu #somatropinem** [84].

Síla doporučení je B (úroveň důkazu je 2).

Lék #somatropin** je schválen databází Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu dětí s Prader-Willi syndromem (PWS). Podle četných studií vede terapie #somatropin**, zejména pokud je předepsána v raném věku (před rozvojem obezity), ke zlepšení antropometrických parametrů a tělesné stavby (snížení tukové hmoty a nárůst svalové hmoty), což může pomáhají snížit riziko rozvoje obezity u těchto pacientů (za předpokladu dodržování diety a režimu fyzické aktivity) [84].

Před a během léčby #somatropinem** se hodnotí antropometrické parametry, stav adenotonzilárního systému, ukazatele kostního věku, hodnoty hladiny inzulínu podobného růstového faktoru I v krvi (IGF-1) , parametry metabolismu sacharidů (studie hladiny glukózy, studie hladiny inzulínu v krevní plazmě, studium hladiny glykovaného hemoglobinu). Vzhledem k potenciálnímu vlivu #somatropinu** na hypertrofii lymfatické tkáně prstence nosohltanu a zhoršení dechových parametrů ve spánku s rizikem rozvoje apnoe je doporučována polysomnografie před terapií i v jejím průběhu, zejména v prvních 3–6 měsících léčby #somatropinem**. Průměrná denní dávka #somatropinu** pro léčbu SWS je 1 mg/m2/den, doporučuje se však zejména u malých dětí zahájit terapii nižšími dávkami (0,5 mg/m2/den) s následnou titrací na průměrnou denní dávku pod kontrolou hodnot IGF-1, aniž by došlo k překročení referenčních hodnot [79, 84]. U dětí s časným nástupem PWS (do 2 let věku) vykazovala terapie #somatropinem** v nižších dávkách (0,6 mg/m2/den) podobnou účinnost jako při použití průměrných terapeutických dávek (1 mg/m2/den). a byl charakterizován menším počtem vedlejších účinků v počáteční fázi léčby [84, 85]. Kontraindikacemi podávání #somatropinu** u pacientů s Prader-Williho syndromem jsou těžká komplikovaná obezita, nekompenzovaný diabetes mellitus, těžká apnoe, aktivní maligní novotvary a psychotické poruchy [79, 84].

V současné době je ve světě v klinických studiích studována medikamentózní terapie některých monogenních forem obezity: vrozený deficit leptinu, leptinového receptoru, deficit proopiomelanokortinu [86, 87, 88].

Nedávné výzkumy ukazují, že intervence v oblasti životního stylu, včetně škol pro pacienty s nadváhou a obezitou a medikamentózní terapie ke snížení obezity u dětí a dospívajících, jsou z krátkodobého hlediska účinné. V tomto ohledu by léčba obezity u dětí a dospívajících měla být dlouhodobá.

Nadváha a obezita u dětí patří mezi nejnáročnější zdravotní problémy. Obezita hraje důležitou patofyziologickou roli v rozvoji inzulinové rezistence, dyslipidemie, hypertenze, diabetes mellitus 2. typu a časných kardiovaskulárních onemocněních. Některé studie na dětské populaci ukázaly, že intenzivní zásahy do životního stylu mohou podpořit hubnutí, zlepšit citlivost na inzulín a snížit riziko rozvoje diabetu 2. typu, ale tato jednosložková strategie není vždy účinná.

Kromě toho bylo určité úsilí vědecké komunity zaměřeno na identifikaci účinných a bezpečných léků pro boj s obezitou u dětí. Je třeba poznamenat, že metformin je perorální antihyperglykemické činidlo schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu diabetes mellitus 2. typu u dospělých a dětí starších 10 let. Tento lék je také považován za lék první volby pro léčbu diabetu 2. typu podle Evropské lékové agentury. Navíc se ukázalo, že léčba metforminem vede k významnému úbytku hmotnosti u obézních dospělých s nebo bez souběžného diabetu 2. typu. Bylo také zjištěno, že metformin pomáhá snižovat riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a snižuje hladinu zánětlivých biomarkerů v krvi.

Role metforminu v léčbě obezity u pediatrické populace však v současnosti není dostatečně studována. Podle výsledků dříve publikovaného systematického přehledu a metaanalýzy studií u dětí s obezitou je snížení indexu tělesné hmotnosti u metforminu ve srovnání s intervencemi životního stylu pozorováno až po 6–12 měsících. Je třeba zdůraznit, že puberta může také představovat potenciální modifikátor účinku metforminu, a proto je vhodné stratifikovat randomizaci podle této proměnné a pohlaví.

Na základě toho skupina vědců ze Španělska provedla randomizovanou, prospektivní, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, multicentrickou studii, stratifikovanou podle puberty a pohlaví, aby určila účinek metforminu na snížení indexu tělesné hmotnosti a zlepšení hladin zánětlivých biomarkerů a rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění u dětí s obezitou a také dodatečné posouzení rozdílů v účinku metforminu v závislosti na pohlaví a fázi puberty. Výsledky studie byly zveřejněny 30. června 2017 v časopise Pediatrics of the American Academy of Pediatrics (AAP).

Je třeba objasnit, že tato studie byla financována španělským ministerstvem zdravotnictví, sociálních věcí a rovnosti, Generálním ministerstvem pro farmacii a zdravotnické produkty. Byl proveden ve 4 španělských klinických léčebných ústavech, z jejichž oddělení dětské endokrinologie bylo náhodně vybráno 160 účastníků, kteří byli rozděleni do 4 stejných skupin podle pohlaví a také pre- a pubertálního věku. Je třeba poznamenat, že studii dokončilo 140 dětí (72 mužů, 68 žen) a jejich věk se pohyboval od 6,8 ​​do 15,3 let.

Stručně řečeno, tato studie přinesla různé výsledky ilustrující význam zkoumání puberty v intervenčních studiích účinku metforminu u obézních dětí. Bylo zjištěno, že významný pokles indexu tělesné hmotnosti při užívání metforminu v množství 1 g/den je pozorován po 6 měsících u dětí výhradně v prepubertálním věku i bez výrazného zásahu do změny životního stylu.

Autoři objasňují, že nedostatečný účinek metforminu u obézních dospívajících dětí může být způsoben nižšími dávkami léku na kilogram tělesné hmotnosti účastníka, což prokazuje pravděpodobnou účinnost závislou na dávce. Vědci také nevylučují, že nedostatek účinku metforminu u dětí v období puberty může být nějak spojen s fyziologickými a hormonálními změnami v této fázi vývoje organismu.

Kromě toho je při použití metforminu ve srovnání s kontrolou placeba zaznamenána absence jakýchkoli změn parametrů lipidového profilu u dětí v pre- i pubertálním věku, což zjevně závisí na přítomnosti/nepřítomnosti dyslipidémie. Vědci však zaznamenali u prepubertálních dětí užívajících metformin významné zlepšení indexu poměru adiponektinu k leptinu, který je považován za potenciální náhradní marker rizika kardiometabolických onemocnění.

Odborníci poznamenávají, že tato studie je v současné době první, která informuje o účinku metforminu na snížení tkáňového inhibitoru aktivátoru plasminogenu-1 (tPAI-1; hlavní fyziologický inhibitor fibrinolýzy, stejně jako odpovídající marker zánětu a protrombotické aktivity) v dětských pacientů s obezitou, ale pouze v prepubertální skupině účastníků. Poprvé byl také zaznamenán pokles koncentrace interferonu-γ v krevní plazmě po léčbě metforminem po dobu 1 měsíců u prepubertálních dětí se samotnou obezitou.

Závěrem vědci dospěli k závěru, že dětská obezita má důležité důsledky pro potenciální budoucí rizika kardiovaskulárních onemocnění a že jsou zapotřebí lepší farmakologické strategie ke snížení tohoto rizika u této populace. Tato studie prokázala zlepšení indexu tělesné hmotnosti a některých dalších parametrů souvisejících s obezitou po 6 měsících léčby metforminem, ale pouze u prepubertálních dětí. Proto je puberta důležitým fyziologickým parametrem, který pravděpodobně hraje klíčovou roli v rozdílné odpovědi na metformin, a další studie se doporučují zaměřit také na parametr dávka-odpověď.

• Pastor-Villaescusa B., Dolores Cañete M., Caballero-Villarraso J. et al. (2017) Metformin pro obezitu u prepubertálních a pubertálních dětí: Randomizovaná kontrolovaná studie. Pediatrie, 140(1): e20164285.

Oleg Martyshin