Léčba Chediak-Higashi syndromu

Chediak-Higashiho syndrom je vzácná imunodeficitní porucha s generalizovanou buněčnou dysfunkcí s autozomálně recesivním typem dědičnosti. Trpí hlavně malé děti. K úmrtí v důsledku infekcí nebo malignit často dochází před dosažením 10 let věku. Popisujeme případ infekční mononukleózy způsobené virem Epstein-Barrové u 3letého chlapce na pozadí vzácného dědičného Chediakova-Higashiho syndromu s rozvojem hemofagocytárního syndromu.

Klíčová slova

O autorech

Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokého školství Dagestánská státní lékařská univerzita
Rusko

Ulukhanova L.U., doktor lékařských věd, profesor katedry propedeutiky dětských nemocí s kurzem dětských infekcí, hlavní infekční specialista pro děti v republice Dagestán

Státní rozpočtová instituce Republiky Dagestán „Republikové centrum pro infekční nemoci a AIDS pojmenované po CM. Magomedova”
Rusko

Amirkhanová D.Ch., primář jednotky intenzivní péče

Státní rozpočtová instituce Republiky Dagestán „Republikové centrum pro infekční nemoci a AIDS pojmenované po CM. Magomedova”
Rusko

Attaeva S.M., neurolog, primář příjmového a diagnostického oddělení

Státní rozpočtová instituce Republiky Dagestán „Republikové centrum pro infekční nemoci a AIDS pojmenované po CM. Magomedova”
Rusko

Ninalalov M.A., infekční specialista, transfuziolog

Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokého školství Dagestánská státní lékařská univerzita
Rusko

Karnaeva N.S., PhD, odborný asistent katedry propedeutiky dětských nemocí s kurzem dětských infekcí

Reference

1. Islám AS, Hawsawi ZM, Islám MS, Ibrahim OA. Chédiak-Higashi syndrom: akcelerovaná fáze s hereditární eliptocytózou: kazuistika a přehled literatury. Ann Saudi Med. 2001; 21(3-4): 221-4.

2. Butukhanova I.S., Ochirova O.E. Klinický případ syndromu Chediak-Higashi. Moderní problémy vědy a vzdělávání. 2016; 3:82.

3. Kaplan J, De Domenico I, Ward DM. Chediak-Higashiho syndrom. Curr Opin Hematol. 2008; 15(1):22–9.

4. Durchfort N, Verhoef S, Vaughn MB, Shrestha R, Adam D, Kaplan J, et al. Zvětšené lysozomy v béžových buňkách jsou výsledkem sníženého štěpení lysozomů a nikoli zvýšené fúze lysozomů. Provoz. 2012; 13(1):108–19.

5. Jessen B, Maul-Pavicic A, Ufheil H, Vraetz T, Enders A, Lehmberg K, et al. Jemné rozdíly v cytotoxicitě CTL určují náchylnost k hemofagocytární lymfohistiocytóze u myší a lidí s Chediak-Higashi syndromem. Krev. 2011; 118(17):4620–9.

6. Mehta RS, Smith RE. Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH): přehled literatury. Zlato Oncol. 2013; 30(4): 40.

7. Lehmberg K, Ehl S. Diagnostické hodnocení pacientů s podezřením na hemofagocytární lymfohistiocytózu. Br J Haematol. 2013; 160(3):275–87.

8. Gundorova L.V., Nazhimov V.P., Maschan A.A. Chediak-Higashi syndrom s hemofagocytární lymfohistiocytózou. Bulletin RUDN, řada Medicína. 2000; 2:39-41.

9. Dotta L, Parolini S, Prandini A, Tabellini G, Antolini M, Kingsmore SF, et al. Klinické, laboratorní a molekulární příznaky imunodeficience u pacientů s parciálním okulokutánním albinismem. Orphanet J Vzácné Dis. 2013; 8:168.

10. Nargund AR, Madhumathi DS, Premalatha CS, Rao ČR, Appaji L, Lakshmidevi V. Akcelerovaná fáze syndromu Chediak Higashi napodobující lymfom – kazuistika. J Pediatr Hematol Oncol. 2010; 32(6):e223-6.

11. Lozano ML, Rivera J, Sanchez-Guiu I, Vicente V. K cílené léčbě Chediak-Higashiho syndromu. Orphanet J Vzácné Dis. 2014; 9:132.

12. Eapen M, DeLaat CA, Baker KS, Cairo MS, Cowan MJ, Kurtzberg J, et al. Transplantace hematopoetických buněk pro Chediak-Higashi syndrom. Transplantace kostní dřeně. 2007; 39(7):411–5.

13. Marsh RA, Jordan MB, Filipovič AH. Transplantace hematopoetických buněk se sníženou intenzitou pro hemofagocytární lymfohistiocytózu: důležitý krok vpřed. Br J Haematol. 2011; 154(5):556–63.

Článek prezentuje data z klinického sledování pacienta se vzácným dědičným onemocněním – Chediak-Higashi syndromem. Tento syndrom se dědí autozomálně recesivním způsobem, jehož hlavními rysy jsou: opakované infekce, parciální albinismus, fotofobie, nystagmus a přítomnost cytoplazmatických granulí v buňkách leukocytů. Onemocnění se obvykle projevuje u kojenců, které může rychle progredovat nebo mít mírný, recidivující průběh, ale u starších dětí přechází do zrychlené fáze s fatálním koncem, obvykle před dosažením 10 let věku, způsobené infekcemi nebo malignitami. Práce ukazuje charakteristiku průběhu onemocnění u tohoto pacienta. Bylo zjištěno, že použití komplexu terapeutických opatření umožnilo pacientovi dosáhnout věku 19 let. V současné době pacient pociťuje progresi onemocnění a mnohočetné komplikace, což svědčí pro další nepříznivou prognózu.

progrese onemocnění
leukocytární buňky
cytoplazmatická granula
dědičné onemocnění
Chediak-Higashiho syndrom

1. Gundorová L.V. Chediak-Higashi syndrom s hemofagocytárním syndromem / L.V. Gundorová, V.P. Nazhimov, A.A. Maschan // Bulletin of the Peoples’ Friendship University of Russia, řada: Medicína, 2000. – č. 2. – S. 38–41.

2. Karakina M.L. Analýza genealogických dat u dospělých s primární imunodeficiencí / M.L. Karakina, V.N. Shershnev, I.A. Tuzankina // Pulmonologie, 2015. – č. 2. – S. 2003–2010.

3. Maschan M.A., Novičková G.A. Hemofagocytární lymfohistiocytóza // Problémy moderní pediatrie. – M., 2009. – V. 8. – č. 3. – S. 66–75.

4. Novičková G.A., Minkov M., Maschan M.A., Černov V.M. Histiocytóza // Klinická onkohematologie / ed. M.A. Volková. – M., 2007.

5. Tuzankina I.V., Karakina M.L., Vlasová E.V. Analýza klinických projevů debutu primární imunodeficience u dospělých // Medical Immunology, 2014. – č. 4. – S. 364-374.

6. Arceci RJ Když T-buňky a makrofágy nemluví: hemofagocytární syndromy //
Curr. Opin. Hematol. – 2012. – V. 15, № 4. – S. 359–367.

7. Henter JI, Horne A., Arico M. et al. HLH72004: Diagnostické a terapeutické pokyny pro hemofagocytární lymfohistiocytózu // Pediatr. Rakovina krve. – 2007. – V. 48, № 2. – S. 124–131.

Chediak-Higashi syndrom (nemoc je pojmenována po japonském lékaři Higashi a kubánském Chediakovi) je vzácný syndrom s generalizovanou buněčnou dysfunkcí s autozomálně recesivním typem dědičnosti, který patří do zvláštní skupiny imunodeficiencí. Postihuje především malé děti a úmrtí, způsobené infekcemi nebo zhoubnými novotvary, často nastává před dosažením 10. roku věku. Nemoc je klinicky charakterizována těžkými hnisavými infekcemi, albinismem, strabismem, fotofobií, nystagmem, progresivní neuropatií, mentální retardací a sklonem ke krvácení. U většiny pacientů se v průběhu onemocnění na pozadí bakteriální nebo virové infekce rozvine hemofagocytární syndrom, který se klinicky projevuje horečkou, edémem, hepatosplenomegalií, žloutenkou, lymfadenopatií, pancytopenií, křečemi, komatem a koagulopatií [1 ]. Charakteristickým znakem tohoto syndromu je přítomnost obřích peroxidázově pozitivních granulí v neutrofilech, eozinofilech, monocytech periferní krve a kostní dřeně, cirkulujících lymfocytech, neuronální cytoplazmě a buňkách pojivové tkáně perineurální oblasti. Neutrofily pacientů jsou schopny normálně fagocytovat a produkovat superoxidový anion, ale nemohou provádět intracelulární trávení fagocytovaných mikroorganismů, což se projevuje těžkými infekcemi bakteriálního nebo plísňového původu. Lymfocyty pacientů mimo hemofagocytární syndrom se většinou neliší od normálních v blastických transformačních reakcích s mitogeny, ale téměř vždy je významně narušena kontrolní funkce těchto buněk [2]. Výše uvedené poruchy pravděpodobně stojí za rozvojem hemofagocytárního syndromu, při kterém je narušena kontrola proliferace a funkce aktivovaných lymfocytů a makrofágů. Morfologicky se projevuje masivní lymfohistiocytární infiltrací mnoha orgánů a tkání s fenomény hemofagocytózy.

Účel výzkumu: prostudovat charakteristiku průběhu vzácného dědičného Chediak-Higashi syndromu a zhodnotit vliv komplexu léčebných opatření na délku a kvalitu života pacienta.

Materiály a metody. Studie je založena na údajích klinického pozorování pacienta léčeného na hematologickém oddělení Republikové klinické nemocnice pojmenované po N.A. Semashko (Ulan-Ude).

Výsledky a jejich diskuse. Pacient U., 19 let, diagnóza: Agranulocytóza. Primární imunodeficience. Chediak-Higashiho syndrom. Aftózní stomatitida. Chronická tonzilitida. Crump syndrom. Neuropatie. Oční albinismus. Myopatický astigmatismus. Doprovodný divergentní strabismus. Středně těžká anémie. Trombocytopenie II. stupně, hemoragický syndrom. Anasarca. Stav po levostranné torakotomii, revizi levé pleurální dutiny, perikardiotomii, drenáži perikardiální dutiny a pleury dne 14.04.2016.

Z anamnézy je známo, že rodiče pacientky jsou zdraví, dítě je z prvního těhotenství, které probíhalo bez komplikací. Během prvního roku života rostl bez zvláštních odchylek od normy, od druhého roku života byly zaznamenány časté akutní respirační virové infekce, bronchitidy a infekční onemocnění (infekční mononukleóza, leptospiróza, pneumonie, osteomyelitida). V roce 1999 byl vyšetřen a léčen v nemocnici v Irkutské regionální dětské klinické nemocnici s diagnózou smíšená anémie a pseudofurunkulóza. Byl propuštěn se zlepšením díky léčbě preparáty železa a antibakteriálními léky. V listopadu 2000 byla na hematologickém oddělení Dětské republikové klinické nemocnice stanovena diagnóza: v myelogramu byly zjištěny Chediak-Higashi syndrom, těžká anémie, akcelerovaná ESR, inkluze neutrofilů v cytoplazmě. Byl registrován u hematologa a imunologa a každoročně dostával lůžkovou léčbu v Dětské republikové klinické nemocnici. V červnu 2013 byl poslán k dalšímu vyšetření a léčbě do Federálního vědeckého a klinického centra pro dětskou hematologii, onkologii a imunologii pojmenované po. D. Rogačeva v Moskvě. Pacientka byla léčena antibakteriálními, antifungálními, kolonie stimulujícími, lokálními antiseptiky a byla propuštěna s výrazným zlepšením s doporučeními: celoživotní příjem G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 300 mcg subkutánně obden, konstantní příjem Biseptolu 960 mg. za den. Imunosupresivní a podpůrná léčba nebyla indikována ani doporučena. Po dovršení 18 let je pacient pod dohledem hematologů a pravidelně se léčí ambulantně i ústavně na hematologickém oddělení dospělých Republikové klinické nemocnice pojmenovaném. N.A. Semashko.

Od listopadu 2015 je přerušena terapie léky stimulujícími kolonie pro jejich nedostupnost. Od března 2016 je zaznamenáno prudké zhoršení stavu pacienta, způsobené pravděpodobně přerušením užívání léku stimulujícího kolonie, proti kterému byl zaznamenán rozvoj hemofagocytárního syndromu, což potvrzují klinická i laboratorní data [3] . Vzhledem k závažnosti stavu pacienta byl urgentně hospitalizován na hematologickém oddělení Republikové klinické nemocnice pojmenované po. NA. Semashko. Při přijetí se objevila výrazná slabost, dušnost smíšené povahy v klidu, narůstající s menší motorickou aktivitou, únava, hemoragická vyrážka na těle, na končetinách, fotofobie, bolesti kostí, nadýmání a bolest břicha, zvýšení v objemu břicha, otoky dolních končetin, absence nechutenství, těžká svalová slabost – pacient se o sebe nemůže postarat, zvýšení tělesné teploty na 38 ºС. Při vyšetření bylo zjištěno, že stav pacienta je vážný. Vědomí je jasné, poloha je vynucená – leží v posteli, kontakt je dostupný, kritičnost je snížena. Správná postava, astenický typ, kachexie. Výška – 177 cm, váha – 54 kg, BMI – 17. Kůže je bledá, se žlutavým nádechem, normální vlhkosti, na kůži horních a dolních končetin, trupu a hematomu o průměru 4,0 cm, fialové barvy, je na kůži bohatá jemná hemoragická vyrážka. přední břišní stěna. V sakrální oblasti a v oblasti kyčelních kloubů jsou proleženiny do průměru 3 cm. Sliznice jsou světlé, středně vlhké, skléra je ikterická, je zaznamenáno subkonjunktivální krvácení. Periferní lymfatické uzliny nejsou hmatatelné. Štítná žláza není zvětšená a je nebolestivá. Svalový systém a podkožní tuk jsou špatně vyjádřeny. Kýlová deformita hrudníku. Obě poloviny hrudníku se na dýchání podílejí rovnoměrně. Dolní okraje plic jsou posunuty nahoru o 2 cm. Při poklepu na hrudník je plicní zvuk v dolních partiích tupý. Dýchání je vezikulární, v dolních úsecích oslabené, bez sípání. Dechová frekvence 22–24 za minutu. Vizuálně je oblast srdce nezměněna, apikální impuls není vizualizován a při palpaci se nachází podél levé střední klavikulární linie. Hranice relativní srdeční tuposti se rozšiřují doleva: vpravo – IV meziobratlová oblast při pravém okraji hrudní kosti, horní – III žebro podél levé parasternální linie, vlevo – V meziobratlová oblast podél levé středoklíčkové linie. Hranice absolutní srdeční tuposti: vpravo – IV m/r při levém okraji hrudní kosti, horní – IV m/r podél levé parasternální linie, vlevo – V m/r podél levé středoklavikulární linie. Srdeční ozvy jsou rytmické, mírně tlumené, tepová frekvence je 100 tepů za minutu. za minutu, PS – 100 za minutu, TK – 130/90 mm Hg. Art. Dutina ústní: sliznice jsou hyperemické. Krční mandle jsou zvětšené na 1. stupeň a hyperemické. Zadní stěna hltanu je hyperemická, není zde žádný plak. Jazyk je vlhký, na špičce jazyka je aft o velikosti 0,3 x 0,4 mm. Břicho je zvětšené v důsledku ascitu, hepatosplenomegalie a při palpaci je mírná bolest v celém břiše. Játra jsou +3 cm od okraje žeberního oblouku, bolestivá při palpaci. Slezina je hmatná + 5 cm pod okrajem žeberního oblouku, při palpaci mírná bolestivost. Stolice je pravidelná, kašovitá, bez patologických nečistot. Močení je bezplatné a bezbolestné. Moč je světlá, denní diuréza se považuje za objemově dostatečnou. Silné otoky chodidel a až do dolní třetiny nohou. Následně došlo ke zhoršení stavu pacienta v podobě progrese anemického, edematoascitického, hemofagocytárního syndromu a rozvoje polyserozitidy. Při punkci pleurální dutiny a perikardu bylo evakuováno značné množství tekutiny smíchané s krví, až 1200–1500 ml. Z důvodu zhoršení stavu od 12.04. do 19.04. 2016 město Pacient ležel na jednotce intenzivní péče. Několikrát proběhly lékařské konzultace ohledně stavu pacienta. Pacient nadále dostával léčbu antibakteriálními a antimykotickými přípravky, infuzní terapii, imunoglobulinové preparáty – pentaglobin 50 mg nitrožilně, nutriční a respirační podporu, transfuze dárcovské krve a jejích složek, diuretika. 14.04.2016 město Pacientka podstoupila operaci s písemným souhlasem rodičů: levou laterální torakotomii s revizí levé pleurální dutiny, perikardiotomii, byla zavedena drenáž v pleurální a perikardiální dutině. Denně se drenáží oddělilo cca 1000–1200 ml tekutiny smíchané s krví, později serózní povahy. Operaci pacient v pooperačním období snášel uspokojivě, bolestivý syndrom byl střední, anémie se nezvyšovala, teplota byla periodicky febrilní. 19.04.16 město Vzhledem ke stabilizovanému stavu a určité pozitivní dynamice byl pacient přeložen na hematologické oddělení. Od 20. dubna je možné dostávat lék stimulující kolonie leukostim v dávce 2,0 ml subkutánně 1x denně. Při užívání tohoto léku bylo pozorováno mírné zvýšení leukocytů na 1,3 x 10. Následně byla na pozadí komplexní terapie pozorována pozitivní dynamika ve stavu pacienta ve formě úlevy od hemoragických, anemických a edematózních ascitických syndromů. Subjektivně se celkový stav pacienta poněkud zlepšil, dušnost odezněla, vrátila se chuť k jídlu, pacient začal být aktivní, začal sedět, příznaky intoxikace se poněkud snížily, horečka klesla. Drény byly odstraněny z důvodu poklesu výpotku v dutinách, dále z důvodu vysokého rizika sekundární infekce a rozvoje hnisavých komplikací a rozhodnutí léčit pacienta konzervativně.

Údaje z výsledků vyšetření při přijetí:

Klinický krevní test prokáže cytopenii periferní krve s postižením 2–3 hematopoetických zárodků, anémii – hladina hemoglobinu od 55 g/l, trombocytopenie 111×10 9, leukopenie – od 0,52 x 10 9, ESR do 55 mm/h.

Koagulogram odhalil izolovanou hypofibrinogenémii a hypokoagulaci. V biochemickém krevním testu se upozorňuje na hypoalbuminémii do 35 g/l, hypertriglyceridemii, hyponatrémii, zvýšení hladiny AST do 90, ALT do 50, bilirubinu do 107 μmol/l, hladiny LDH v mezích normy – až 354 U/l, zvýšená hladina alkalické fosfatázy až 687 U/l, hladina kreatininu v mezích normy, kyselina močová – 160 μmol/l, krevní cukr – 4,7 mmol/l. Charakteristický je také vzestup koncentrace sérového feritinu (1355,4). Při obecné analýze moči nejsou změny významné.

Podle EKG ze 04.04.16. 120. XNUMX: negativní trend: sinusová tachykardie, srdeční frekvence XNUMX za minutu. Neúplný blok pravého svazku. Narušení repolarizačních procesů v apexu a laterální stěně levé komory.

Podle údajů RTG hrudníku ze 04.04.16. 07.04.16. 04.04.16: bilaterální polysegmentální pneumonie a bilaterální hydrothorax. Podle MSCT hrudních orgánů byla odhalena bilaterální pleurisy, hydrothorax, hydroperikard a vazivové změny v dolním laloku vlevo. Podle echokardiografických údajů ze 24,3. XNUMX. XNUMX bylo v osrdečníku zjištěno velké množství tekutiny. Hrozba tamponády. Rozměry levých sekcí jsou na horní hranici normy. Ztluštění stěn aorty, hrbolků aortální chlopně, mitrální chlopně. Mitrální insuficience stadium I Podle ultrazvukového vyšetření břišních orgánů dne XNUMX. XNUMX. XNUMX byla zjištěna hepatosplenomegalie, difuzní změny na játrech, slinivce a slezině. Volná tekutina v dutině břišní ve všech úsecích. Při cytologickém rozboru pleurální výpotkové tekutiny nebyly detekovány atypické buňky, obecná analýza prokázala přítomnost proteinu do XNUMX g/l, erytrocyty celoplošně a pozitivní Rivalta test. Při bakteriologických rozborech a třikrát provedených AFB nebyl v krvi a pleurální tekutině zjištěn žádný růst mikroflóry ani AFB. Při testování na markery hepatitidy, UMS a nádorové markery byly získány negativní výsledky.

Výsledky vyšetření po propuštění:

Podle údajů echokardiogramu z 12.05.16 bylo v osrdečníku zjištěno malé množství tekutiny. Rozměry levých sekcí jsou na horní hranici normy. Ztluštění stěn aorty, hrbolků aortální chlopně, mitrální chlopně. Mitrální insuficience stadium I

Dle MSCT hrudních orgánů z 13.05.16 odhaleny známky oboustranné pleurisy, fibrózní změny v dolním laloku vlevo, volná tekutina 100 ml vlevo, 120 ml vpravo.

Ultrazvuk břišních orgánů 13.05.16 odhalil hepatosplenomegalii, difuzní změny v játrech, slinivce a slezině. Volná tekutina v dutině břišní je cca 150 ml (ve srovnání s předchozími vyšetřeními je zaznamenán výrazný pokles).

Klinický krevní test prokázal zvýšení hladiny hemoglobinu na 111 g/l, trombocytopenie 64 x 10 9, bez hemoragického syndromu, zvýšení leukocytů dosáhlo 1,3 x 10 9, zvýšení hladiny neutrofilů, ESR – 25 mm/h. Biochemický rozbor ukazuje zvýšení celkové bílkoviny až na 60 g/l.

Pacient splňuje kritéria pro stanovení této diagnózy: anamnézu, objektivní a doplňkové laboratorní a instrumentální metody výzkumu. Od března 2016 dochází u pacienta k prudkému zhoršení stavu, pravděpodobně způsobenému přerušením užívání léku stimulujícího kolonie, proti kterému bylo zaznamenáno zhoršení stavu pacienta a rozvoj hemofagocytární lymfohistiocytózy, což potvrzuje i klinické a laboratorní údaje: prodloužená horečka refrakterní na antimikrobiální léčbu, splenomegalie, edematózní syndrom, hemoragický syndrom, hepatosplenomegalie. [4]. Podle literárních údajů začíná nemoc akutně. Spouštěčem klinické manifestace onemocnění jsou běžné infekce (zejména herpes, virové). Fyzický a psychomotorický vývoj pacienta nebývá ovlivněn až do rozvoje hemofagocytárního syndromu, jako tomu bylo u tohoto pacienta. Horečka přetrvává, hepatosplenomegalie progreduje, objevují se a přibývají neurologické příznaky, včetně podrážděnosti, křečí a meningeálních příznaků. Mezi laboratorní projevy patří cytopenie periferní krve – anémie, trombocytopenie, leukopenie a neutropenie. Charakteristický je rozvoj koagulopatie, méně často celková hypokoagulace způsobená hepatocelulární insuficiencí. Z ukazatelů biochemické analýzy krve je nejspecifičtější hypertriglyceridémie, jejíž rozvoj je způsoben inhibicí lipoproteinové lipázy. Metabolické abnormality často zahrnují hypoalbuminémii, hyponatrémii, zvýšené hladiny markerů hepatocelulárního poškození: alanin a aspartátaminotransferáza (ALT, resp. AST), bilirubin, laktátdehydrogenáza. Charakteristické je zvýšení sérových hladin feritinu. Všechny výše uvedené údaje jsou potvrzeny u sledovaného pacienta [5].

Závěr. Tento klinický případ je zajímavý z hlediska sledování pacienta se vzácným dědičným onemocněním – Chediak-Higashi syndromem a pacienta ve věku 19 let. Dosáhnout indikovaného věku zřejmě umožnila adekvátní a včasná terapie a sledování pacienta hematology.

U pacienta vzniklý hemofagocytární syndrom vážně komplikoval onemocnění s nepříznivou prognózou. Imunosupresivní a podpůrná léčba nebyla u tohoto pacienta indikována ani doporučena. Existuje pouze jedna radikální léčebná metoda – alogenní transplantace kostní dřeně od HLA-identických příbuzných nebo dárců kompatibilních na lokusu D V tomto případě byla našemu pacientovi transplantace kostní dřeně zamítnuta pro nedostatek sourozeneckých dárců a doporučena symptomatická terapie.