Hepatocelulární karcinom – Patogeneze

Nádory jater jsou jedním z nejčastějších typů zhoubných novotvarů a řadí se na druhé místo v počtu úmrtí. Hepatocelulární karcinom (HC) je hlavní formou jaterních nádorů, která je nejčastěji detekována v pozdních stádiích. Rozvoj GC je výsledkem akumulace různých somatických molekulárních poruch. Chronická onemocnění jater a další etiologické faktory ve vývoji GC vedou k četným a heterogenním genetickým a epigenetickým poruchám, které určují různé změny v genové expresi v GC. Molekulární heterogenita omezuje účinnost cílené terapie, která je základem léčby pokročilého onemocnění GC.

Tento přehled zkoumá hlavní genetické a epigenetické abnormality pozorované u GC; Jsou uvedeny informace o studiu GC transkriptomu a metodách systémové analýzy biologických dat. Článek přináší aktuální informace o možnostech cílené terapie a imunoterapie u tohoto typu nádoru.

Klíčová slova

O autorovi

Výzkumný ústav karcinogeneze Spolkového státního rozpočtového ústavu „Národní centrum lékařského výzkumu onkologie pojmenované po N.N. Blokhina“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace
Rusko

Anna Sergejevna Makarová.

115478 Moskva, dálnice Kashirskoe, 24

Reference

1. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Globální, regionální a národní úmrtnost ze všech příčin az důvodu specifické pro věk a pohlaví pro 240 příčin smrti, 1990–2013: systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2013. Lancet 2015;385(9963):117– 71. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31833-0. PMID: 28919115.

2. Hamilton SR, Aaltonen LA Patologie a genetika nádorů trávicího systému. Lyon: IARC Press, 2000.

3. Marquardt JU, Andersen JB, Thorgeirsson SS Funkční a genetická dekonstrukce buněčného původu u rakoviny jater. Nat Rev Cancer 2015;15:653–67. DOI: 10.1038/nrc4017. PMID: 26493646.

4. Llovet JM, Zucman-Rossi J., Pikarsky E. et al. Hepatocelulární karcinom. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16018. DOI: 10.1038/nrdp.2016.18. PMID: 27158749.

5. Zhang DY, Friedman SL Mechanismy hepatokarcinogeneze závislé na fibróze. Hepatologie 2012;56:769–75. DOI: 10.1002/hep.25670. PMID: 22378017.

6. Ghouri YA, Mian I., Rowe JH Přehled hepatocelulárního karcinomu: epidemiologie, etiologie a karcinogeneze. J Carcinog 2017;16:1. DOI: 10.4103/jcar.JCar_9_16.eCollection 2017. PMID: 28694740.

7. Lazarevič N.L. Molekulární mechanismy progrese nádoru jater. Pokroky v biologické chemii 2004;(44):365–418. Lazarevich NL Molekulární mechanismy progrese nádorů jater. Úspěchy biologické chemie 2004;(44): 365–418. (V Rusku.)].

8. Aravalli RN, Cressman EN, Steer CJ Buněčné a molekulární mechanismy hepatocelulárního karcinomu: aktualizace. Arch Toxicol 2013;87(2):227–47. DOI: 10.1007/s00204-012-0931-2. PMID: 23007558.

9. Giannelli G., Koudelková P., Dituri F., Mikulits W. Role přechodu epitelu do mezenchymu u hepatocelulárního karcinomu. J Hepatol 2016;65(4):798–808. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.007. PMID: 27212245.

10. Roessler S., Budhu A., Wang XW Dešifrování heterogenity rakoviny: biologický prostor. Front Cell Dev Biol 2014;(2):12. DOI: 10.3389/fcell.2014.00012. PMID: 25364720.

11. Alexandrov LB, Nik-Zainal S., Wedge DC a kol. Podpisy mutačních procesů u rakoviny člověka. Příroda 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/příroda12477. PMID: 23945592.

12. Makarova A.S., Kustova I.F., Lazarevič N.L. Masivně paralelní sekvenační metody při identifikaci molekulárně genetických determinant hepatokarcinogeneze. Molekulární medicína 2015;(2):54–60. [Makarová AS, Kustova IF, Lazarevich NL Metody sekvenování nové generace při identifikaci molekulárně genetických determinant hepatokarcinogeneze. Molekulární medicína 2015;(2):54–60.(V Rusku.)]

13. Xuan J., Yu Y., Qing T. a kol. Sekvenování nové generace na klinice: sliby a výzvy. Cancer Lett 2013;340:284–95. DOI: 10.1016/j.canlet.2012.11.025. PMID: 23174106.

14. Shibata T. Aburatani H. Průzkum genomů rakoviny jater. Gastroenterol Hepatol 2014;11(6):340–9. DOI: 10.1038/nrgastro. 2014.6. PMID: 24473361.

15. Schulze K., Imbeaud S., Letouzé E. et al. Exomové sekvenování hepatocelulárních karcinomů identifikuje nové mutační signatury a potenciální terapeutické cíle. Nat Genet 2015;44:505–11. DOI: 10.1038/ng.3252. PMID: 25822088.

16. Výzkumná síť genomového atlasu rakoviny. Komplexní a integrativní genomová charakterizace hepatocelulárního karcinomu. Cell 2017;169(7):1327–41.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.046. PMID: 28622513.

17. Fujimoto A., Totoki Y., Abe T. a kol. Celogenomové sekvenování karcinomů jater identifikuje etiologické vlivy na mutační vzory a rekurentní mutace v regulátorech chromatinu. Nat Genet 2012;44:760–4. DOI: 10.1038/ng.2291. PMID: 22634756.

18. Totoki Y., Tatsuno K., Covington K.R. Trans-rodová mutační krajina genomů hepatocelulárního karcinomu. Nat Genet 2014;46(12):1267–73. DOI: 10.1038/ng.3126. PMID: 25362482.

19. Guichard C., Amaddeo G., Imbeaud S. a kol. Integrovaná analýza somatických mutací a fokálních změn počtu kopií identifikuje klíčové geny a dráhy u hepatocelulárního karcinomu. Nat Genet 2012;44:694–8. DOI: 10.1038/ng. 2256. PMID: 22561517.

20. Huang J., Deng Q., Wang Q. a kol. Exome sekvenování hepatocelulárního karcinomu spojeného s virem hepatitidy B. Nat Genet 2012;(44):1117–21. DOI: 10.1038/ng.2391. PMID: 22922871.

21. Herceg Z., Paliwal A. Epigenetické mechanismy u hepatocelulárního karcinomu: jak environmentální faktory ovlivňují epigenom. Mutat Res 2011; 727:55–61. DOI: 10.1016/j.mrrev 2011.04.001. PMID: 21514401.

22. Wahid B., Ali A., Rafique S., Idrees M. Nové poznatky o epigenetice hepatocelulárního karcinomu. Biomed Res Int 2017;2017:1609575. DOI: 10.1155/2017/1609575. PMID: 28401148.

23. Gao F., Xia Y., Wang J. a kol. Integrované analýzy metylace a hydroxymethylace DNA odhalují nádorově supresivní roli ECM1, ATF5 a EOMES u lidského hepatocelulárního karcinomu. Genome Biol 2014;15(12):533. DOI: 10.1186/s13059-014-0533-9. PMID: 25517360.

24. Gao F., Liang H., Lu H. a kol. Globální u hepatocelulárního karcinomu pomocí sekvenování na bázi kapalné hybridizace založené na bisulfitovém sekvenování. Clin Epigenetics 2015;7:86. DOI: 10.1186/s13148-015-0121-1. PMID: 26300991.

25. Villanueva A., Portela A., Sayols S. a kol. Prognóza a epidrivery založené na methylaci DNA u hepatocelulárního karcinomu. Hepatologie 2015;61(6):1945–56. DOI: 10.1002/hep.27732. PMID: 25645722.

26. Lu C., Ward PS, Kapoor GS IDH mutace zhoršuje demetylaci histonů a vede k zablokování diferenciace buněk. Příroda 2012;483(7390):474–8. DOI: 10.1038/příroda10860. PMID: 22343901.

27. Zhu H., Han C., Wu T. Klastr MiR-17–92 podporuje hepatokarcinogenezi. Karcinogeneze 2015;36(10):1213–22. DOI: 10.1093/carcin/bgv112. PMID: 26233958.

28. Chen M., Hu W., Xiong CL a kol. miR-22 se zaměřuje na YWHAZ, aby inhiboval metastázy hepatocelulárního karcinomu a jeho downregulace předpovídá špatné přežití. Oncotarget 2016;7(49):80751–64. DOI: 10.18632/oncotarget.13037. PMID: 27811373.

29. Ji J., Zheng X., Forgues M. a kol. Identifikace mikroRNA specifických pro nádorové buňky pozitivní na molekulu adheze epiteliálních buněk u hepatocelulárního karcinomu. Hepatologie 2015;62(3):829–40. DOI: 10.1002/hep.27886. PMID: 25953724.

30. Caruso S., Calderaro J., Letouzé E. a kol. Zárodečné a somatické mutace DICER1 u familiárních a sporadických nádorů jater. J Hepatol 2017;66(4):734–42. DOI: 10.1016/j. jhep.2016.12.010. PMID: 28012864.

31. Huang XP, Hou J., Shen XY a kol. MicroRNA-486-5p, která je u hepatocelulárního karcinomu down-regulována, potlačuje růst nádoru cílením na PIK3R1. FEBS J 2015;282(3):579–94. DOI: 10.1111/únor 13167. PMID: 25475121.

32. Li D., Liu X., Lin L. a kol. MicroRNA-99a inhibuje růst hepatocelulárního karcinomu a koreluje s prognózou pacientů s hepatocelulárním karcinomem. J Biol Chem 2011;286(42):36677–85. DOI: 10.1074/jbc.M111.270561. PMID: 21878637.

33. Zucman-Rossi J., Nault JC, Llovet JM Genetická krajina a biomarkery hepatocelulárního karcinomu. Gastroenterologie 2015;149(5):1226–39.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.05.061. PMID: 26099527.

34. Huang Q., Lin B., Liu H. a kol. Analýzy RNA-Seq vytvářejí komplexní transkriptomickou krajinu u hepatocelulárního karcinomu. PLoS One 2011;6(10):e26168. DOI: 10.1371/journal.pone.0026168. PMID: 22043308.

35. Marquardt JU, Seo D., Andersen JB et al. Sekvenční transkriptomová analýza lidské rakoviny jater ukazuje na získání maligních znaků v pozdním stádiu. J Hepatol 2014;60(2):346–53. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.10.014. PMID: 24512821.

36. Ho DW, Kai AK, Ng IO Údaje o sekvenování celého transkriptomu TCGA odhalují významně dysregulované geny a signální dráhy v hepatocelulárním systému. Front Med 2015;9(3):322–30. DOI: 10.1007/s11684-015-0408-9. PMID: 26276037.

37. Lee TI, Young RA Transkripční regulace a její chybná regulace u onemocnění. Cell 2013;152(6):1237–51. DOI: 10.1016/j.cell.2013.02.014. PMID: 23498934.

38. Gonda TJ, Ramsay RG Přímo zaměřené na transkripční dysregulaci u rakoviny. Nat Rev Cancer 2015;15(11):686–94. DOI: 10.1038/nrc4018. PMID: 26493648.

39. Wouters J., Kalender Atak Z., Aerts S. Dekódování transkripčních stavů u rakoviny. Curr Opin Genet Dev 2017;(43):82–92. DOI: 10.1016/j.gde.2017.01.003. PMID: 28129557.

40. Subramanian A., Tamayo P., Mootha V.K. Analýza obohacení genové sady: znalostní přístup pro interpretaci profilů exprese v celém genomu. Proč Natl Acad Sci USA 2005;102(43):15545–50. DOI: 10.1073/pnas.0506580102. PMID: 16199517.

41. Creixell P., Reimand J., Haider S. a kol. Cesta a síťová analýza genomů rakoviny. Nat Methods 2015;12(7):615–21. DOI: 10.1038/nmeth.3440. PMID: 26125594.

42. Barillot E., Calzone L., Hupe P. a kol. Výpočetní systémy biologie rakoviny. USA: CRC Press, 2013.

43. Saito R., Smoot ME, Ono K. a kol. Cestovní průvodce pluginy Cytoscape. Nat Methods 2012;9(11):1069–76. DOI: 10.1038/nmeth.2212. PMID: 23132118.

44. http://resources.qiagenbioinformatics.com/manuals/clcgenomicsworkbench/650/Gene_set_enrichment_analysis. html.

45. Yuryev A. Profilování genové exprese pro cílenou léčbu rakoviny. Expert Opin Drug Discov 2015;10(1):91–9. DOI: 10.1517/17460441.2015.971007. PMID: 25306865.

46. ​​​​Pan Q., Long X., Song L. Transkriptomové sekvenování identifikovalo centrální geny pro hepatocelulární karcinom analýzou koexprese pomocí váhového rozdílu. Oncotarget 2016;7(25):38487–99. DOI: 10.18632/oncotarget.9555. PMID: 27220887.

47. Pyatnitskiy M., Mazo I., Shkrob M. et al. Shlukování regulátorů genové exprese: nový přístup k podtypování onemocnění. PLoS One 2014;9(1):e84955. DOI: 10.1371/journal.pone.0084955. PMID: 24416320.

48. Castillos L., Yuryev A. Vývoj sbírky cest pro personalizovanou protinádorovou terapii. Int J Cancer Clin Res 2016;3:043. DOI: 10.23937/2378-3419/3/1/1043.

49. Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V. a kol. Sorafenib u pokročilého hepatocelulárního karcinomu. N Engl J Med 2008;359(4):378–90. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857. PMID: 18650514.

50. Llovet JM, Villanueva A., Lachenmayer A. et al. Pokroky v cílené terapii hepatocelulárního karcinomu v éře genomu. Nat Rev Clin Oncol 2015;12:408–44. DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.103. PMID: 26054909.

51. Makarova A.S., Lazarevič N.L. Dysfunkce intracelulárních signálních drah a jejich možný vliv na citlivost hepatocelulárních karcinomů na sorafenib. Klinická laboratorní diagnostika 2013;(10):34–7, 66–8. [Makarova AS, Lazarevich NL Deregulace signálních drah zapojených do rezistence hepatocelulárního karcinomu na sorafenib. Klinická laboratorní diagnostika 2013;(10):34–7, 66–8. (V Rusku.)].

52. https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm555548. htm.

53. http://www.selleckchem.com/products/Sorafenib-Tosylate. html.

54. http://www.selleckchem.com/products/BAY-73–4506. html.

55. Kudo M. Nová éra systémové terapie hepatocelulárního karcinomu regorafenibem a lenvatinibem. Rakovina jater 2017;6(3):177–84. DOI: 10.1159/000462153. PMID: 28626729.

56. Kudo M. Inhibice imunitního kontrolního bodu u hepatocelulárního karcinomu: základy a probíhající klinické studie. Onkologie 2017;92(Suppl 1):50–62. DOI: 10.1159/000451016. PMID: 28147363.

Hepatocelulární karcinom (hovorově rakovina jater) je nejčastější primární maligní nádor jater. Výsledek malignity (maligní transformace) hepatocytů. Ročně je celosvětově diagnostikováno asi 600 tisíc případů.

Epidemiologie

• Nejčastější primární nádor jater
• Vysoký výskyt v zemích jihovýchodní Asie a Afriky
• Vyskytuje se hlavně u starších lidí (ve věku 50–70 let) •
• Výskyt u mužů je 4krát vyšší než u žen.

Etiologie, patofyziologie, patogeneze

• Vyvíjí se v játrech postižených cirhózou nebo chronickou hepatitidou B nebo C
• Obvykle se vyvíjí z regeneračních uzlin a dysplastických uzlin
• Doprovázeno současným snížením perfuze portální žíly a zvýšením perfuze tepen
• Existují tři vzorce růstu: solitární, nodulární nebo multifokální a/nebo difúzní.
• Důležitými charakteristikami primárního nádoru jsou velikost, počet a umístění ložisek, vaskulární infiltrace a šíření do žlučovodů.
• Metastazuje do regionálních lymfatických uzlin, plic a kostí.

Klinický obraz

• Při cirhóze nebo chronické hepatitidě může zůstat klinicky asymptomatický po dlouhou dobu
• Hepatomegalie s hmatatelnými ložisky a splenomegalie
• Bolest břicha (60-95 % případů)
• Hubnutí (35-70 % případů)
• anorexie (25 %)
• Zvýšené hladiny AFP v séru (senzitivita 70-80 %, specificita 90 %).

Data z vizualizačních metod:

• Metody výběru:
• Dynamická MRI (s hepatobiliárním kontrastem) *
• Multislice CT*
• Screening s ultrazvukem a monitorováním alfa-fetoproteinů.

Patognomické znaky

• Solitární nádory, často opouzdřené
• Velké nádory obvykle obsahují ložiska nekrózy.
• Difuzní nádory je obtížné odlišit na pozadí cirhózy
• Cévní infiltrace
• Typicky se šíří do regionálních lymfatických uzlin (50–70 % případů)
• Obvykle výrazné zvýšení kontrastu v arteriální fázi (zejména u nediferencovaných nádorů)
• Rychlý přechod kontrastu
• Některé nádory jsou vizualizovány až v pozdní fázi
• Rozšíření lymfatických uzlin
• Metastázy do plic a kostí.

MRI data

• Homogenní hypointenzita na T1 vážených snímcích, někdy hyperintenzita způsobená obsahem tuku, mědi a krve.
• Často hyperintenzivní na T2 vážených snímcích (T2 vážená intenzita může být zvýšena u nediferencovaných nádorů)
• Dynamická MRI odhaluje zvýšené zvýšení kontrastu v arteriální fázi a rychlý průchod kontrastu
• Obraz je vylepšen použitím gadolinia a sférické fluorescence.
• Kontrastní látky, které jsou pro žlučové cesty tropické, se mohou hromadit ve vysoce diferencovaných nádorech.

CT data

• Mírný pokles hustoty vzhledem k okolní jaterní tkáni při absenci kontrastu
• U multispirálního CT (arteriální fáze 20-30 s, parenchymální fáze 40-55 s a portální venózní fáze 70-80 s) dochází k rychlému zesílení kontrastu v časné arteriální fázi a rychlému průchodu kontrastu.

Ultrazvuková data

Angiografie a radionuklidové studie

• Nepoužívá se pro diagnostické účely.

Zásady léčby

• Závisí na velikosti a umístění nádoru, závažnosti základního onemocnění
• Operativní ve 20 % případů, léčba spočívá v resekci nebo transplantaci
• Transarteriální embolizace nebo chemoembolizace
• Radiofrekvenční ablace (včetně jako součást kombinované léčby).

Kurz a předpověď

• Přežití bez léčby je obvykle méně než 1 rok.

Včasná diagnostika a agresivní terapie zlepšují prognózu.

• 5leté přežití po transplantaci je 60-75%, po resekci 40-50%, po radiofrekvenční ablaci – asi 50%, po transarteriální chemoembolizaci – 5-20%.

Co by chtěl lékař vědět?

• Možnost včasné diagnostiky nádoru
• Inscenace
• Vyloučení pseudotumorů.

Diferenciální diagnostika:

• Fokální nodulární hyperplazie jater
  • Výraznější akumulace kontrastu v hyperplazii uzlu
  • Centrální kontrast „jizva“
  • Akumulace hepatobiliárních preparátů gadolinia v pozdní fázi
  • Vyvíjí se v normálních játrech na pozadí dlouhodobého užívání hormonálních léků
  • Typické je krvácení
  • Akumulace kontrastu podobná duhovce
  • Vysoká intenzita signálu na T2 vážených snímcích
  • Charakteristický „ostrožec“ v jaterní kapsli
  • Akumulace kontrastu je obvykle pozdní (10 minut)
  • Kalcifikace ve 20 % případů
  • Obvykle doprovázeno dilatací segmentálních jaterních kanálků
  • Obvykle mnohočetné, menší léze

  Tipy a chyby

  Relativně vysoká míra falešně negativních výsledků, protože nádory jsou obtížně detekovatelné na pozadí deformované jaterní architektury. K falešně pozitivním výsledkům dochází také proto, že regenerační uzliny, arterioportální zkraty a atypické hemangiomy se mohou projevovat podobně.