Alflutop – injekce do kloubů

CM. Noskov, T.A. Sherina, O.M. Parulya

Státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání „Yaroslavl State Medical University“, Ústav nemocniční terapie s pracovní patologií, Jaroslavl

Přehled literatury uvádí údaje o klinické účinnosti Alflutopu u pacientů s osteoartrózou s intraartikulárním a intramuskulárním podáním a také u pacientů s bolestí dolní části zad s paravertebrálním podáním. Bylo prokázáno, že Alflutop má výraznou analgetickou a protizánětlivou aktivitu při léčbě pacientů s různými lokalizacemi patologického procesu. Lék má regenerační účinek na kloubní chrupavku: prokázaný nárůst výšky chrupavky, zvýšená hustota chrupavky u řady pacientů, což lze vysvětlit buď reparačními procesy nebo zvýšenou hydrofilitou chrupavky. Rozvoj rychlého klinického účinku, jeho udržení po dobu několika měsíců a absence radiografické progrese osteoartrózy během 3 let pozorování lze považovat za prokázaný. Neexistují žádné údaje o vývoji jakýchkoli nežádoucích účinků při používání Alflutopu.

Klíčová slova: kloubní chrupavka, bolesti dolní části zad, Alflutop, osteoartróza

Primární osteoartróza (OA), osteoporóza a sarkopenie tvoří triádu věkem podmíněných klinických stavů moderní stárnoucí civilizace, jejichž prevalence neustále narůstá, což určuje vysokou relevanci výzkumu v oblasti jejich terapie a prevence. Hlavní klinické subfenotypy primární OA jsou dysmetabolické a postmenopauzální varianty. Bohužel do dnešního dne neexistují žádné léky, které by mohly zpomalit radiografickou progresi primární OA. Proto jsou v terapii prioritou léky s rychlým a pomalým symptomatickým účinkem (SYSADOA – Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis). Poslední jmenovaná skupina se vyznačuje přírodním původem, přítomností spolehlivých údajů o klinické účinnosti a hlavně nízkým výskytem nežádoucích účinků. Mezi těmito léky Alflutop zaujímá zvláštní místo.

Alflutop má čtvrt století úspěšného klinického použití. V souladu s dříve existující metabolickou teorií primární OA, která upřednostňovala v patogenezi onemocnění změny ve struktuře glukosaminoglykanů pojivové tkáně, byl Alflutop vytvořen podle principu „léčit podobné podobným“. Obsahuje sulfatované glukosaminoglykany podobné matrix hyalinní chrupavky: chondroitin-4-sulfát, chondroitin-6-sulfát, dermatansulfát, keratansulfát, polypeptidy s nízkou molekulovou hmotností (≤50 kDa), volné aminokyseliny a stopové prvky (Na, K , Ca, Mg, Fe , Cu, Zn), které mají velký význam pro metabolické procesy a metabolismus pojivové tkáně obecně.

Působení Alflutopu je podle nové protizánětlivé teorie dáno zejména účinkem na vnější buněčné receptory, jako jsou CD44, ICAM1, TL-4 atd. Duální mechanismus účinku Alflutopu na buněčné receptory má bylo prokázáno: za prvé může zabránit fragmentaci extracelulární matrice a chránit receptory zapojené do zánětlivé reakce; za druhé je schopen blokovat signální dráhy aktivované fragmenty matrice, a tak snížit translokaci jaderných prozánětlivých faktorů. Prostřednictvím receptorového působení Alflutop řídí 3 složky synoviálního zánětu: buněčnou infiltraci, uvolňování zánětlivých mediátorů a angiogenezi.

Tato teoretická analýza slouží nejen jako ospravedlnění pro parenterální způsob podávání Alflutopu, ale také zdůvodňuje vhodnost lokálního podání léku do oblasti poškození intraartikulárním, periartikulárním nebo peritendinózním podáním.

Alflutop má také antihyaluronidázovou aktivitu, která mu umožňuje normalizovat fyzikálně-chemické vlastnosti synoviální tekutiny v kloubní dutině, tzn. působit jako jakýsi „synoviální ochránce“.

Alflutop je široce používán v klinické praxi na základě:

• pozitivní výsledky ruské multicentrické, slepé, randomizované, placebem kontrolované, dvouleté studie symptomů a struktur modifikujících účinků léku [1, 2];
• osobní lékařské zkušenosti a zpětná vazba od pacientů, kteří již dříve podstoupili léčbu;
• velké množství vědeckých publikací a dizertací demonstrujících jednoznačný terapeutický účinek léku.

Alflutop lze podávat intramuskulárně, intraartikulárně, paravertebrálně, periartikulárně, do bolestivých míst při fibromyalgii.

Administrační schémata mohou být následující:

1. Při postižení více kloubů: hluboko intramuskulárně, 1 ml denně po dobu 20 dnů.
2. V případě postižení velkých kloubů při procesu: intraartikulárně 2 ml do každého postiženého kloubu jednou za 1 dny (3 injekcí) s následnou intramuskulární injekcí 6 ml denně po dobu 1 dnů. Klinické studie potvrzují největší efektivitu této možnosti, která se vyznačuje rychlejším a dlouhodobějším terapeutickým efektem.
3. Při poškození míchy: paravertebrálně 1 ml na každou stranu 1x za 2–3 dny (5 injekcí), následně intramuskulární injekce 1 ml denně po dobu 20 dnů. Po 3–6 měsících je vhodné kúru opakovat.
4. U polyosteoartrózy a osteochondrózy se lék podává hluboko intramuskulárně, 1 ml denně (celkem 20 injekcí).
5. Je možná kombinace intraartikulárního a intramuskulárního podání.

Po 6 měsících je vhodné kúru opakovat.

VÝSLEDKY KLINICKÉHO ZKOUŠENÍ

A. Intramuskulární podání Alflutopu

Z hlediska medicíny založené na důkazech jsou nejzajímavější výsledky ruské dvouleté multicentrické, slepé, randomizované, placebem kontrolované studie symptomů a struktur modifikujících účinků Alflutopu [1, 2]. Do studie bylo zahrnuto 90 pacientů s OA kolenního kloubu stadia 2–3 podle Kellgrena–Lawrence. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin: Skupina 1 (n=45) dostávala intramuskulární injekce Alflutopu 1 ml v cyklech 20 dnů v 6měsíčních intervalech po dobu 2 let (celkem 4 cykly během 2 let), Skupina 2 ( n =45) – injekce placeba (izotonický roztok chloridu sodného) podle stejného schématu. Ibuprofen byl předepsán jako konkomitantní terapie v dávce 600–1200 mg/den.

B. Intraartikulární podání Alflutopu

Byly porovnány různé režimy podávání léků: 1) intramuskulární – 1 ml/den po dobu 3 týdnů; 2) intraartikulární injekce do dutiny kolenního kloubu – 2 ml 2krát denně (s intervalem 3-4 dnů) po dobu 3 týdnů (průběh 6 intraartikulárních injekcí), následovaná intramuskulární injekcí Alflutopu po dobu 20 dnů; 3) kombinovaný režim: intraartikulární injekce 2 ml 2krát týdně po dobu 3 týdnů s paralelní intramuskulární injekcí léku – 20 injekcí. Na základě získaných výsledků autoři dospěli k závěru, že Alflutop má analgetický účinek, zlepšuje funkci kloubů, snižuje projevy sekundární synovitidy, což je potvrzeno ultrazvukovým vyšetřením, a případně má pozitivní vliv na strukturu kloubní chrupavky. Nejúčinnější byla kombinovaná léčba, tzn. podání Alflutopu současně intramuskulárně a intraartikulárně [3].

Podrobné srovnání různých způsobů aplikace Alflutopu bylo provedeno u 45 pacientů s OA: Skupina 1 – 15 pacientů s koxartrózou dostalo 21 injekcí léku intramuskulárně; 2. skupina – u 15 pacientů s gonartrózou byl Alflutop aplikován do postiženého kloubu (6 injekcí po 2 ml), následně bylo aplikováno 21 intramuskulárních injekcí; Skupina 3 – 15 pacientů s gonartrózou, kteří současně dostávali intraartikulární a intramuskulární injekce. Po prvním léčebném cyklu všechny 3 skupiny vykazovaly spolehlivé a přibližně ekvivalentní snížení bolestivého syndromu a funkčního indexu WOMAC, z nichž 3 části odrážejí fyzickou aktivitu, potíže s prováděním každodenních pohybů a únavu [4].

3leté prospektivní pozorování a léčba Alflutopem byla provedena u 25 pacientů s OA (20 žen a 5 mužů) ve věku 42 až 83 let, kteří trpěli gonartrózou stadia II–III. Během prvního roku byl Alflutop podáván intraartikulárně (5 injekcí každé 3 měsíce) a ve druhém a třetím roce léčby – 5 intraartikulárních injekcí každých 6 měsíců. Po prvním cyklu léčby zaznamenalo 70 % pacientů úplné vymizení bolesti v postiženém kloubu a 30 % zaznamenalo snížení bolestivého syndromu (podle VAS). Opakovaným průběhem podávání Aflutopu v prvním roce léčby 30 % pacientů neuvádělo žádnou bolest, 30 % si udrželo dosažené zlepšení a 40 % mělo recidivu bolesti, ale také nedosáhlo počáteční úrovně. Počínaje druhou léčebnou kúrou 60 % pacientů zcela přestalo užívat NSA, 22 % dostávalo NSA v 2–3týdenních cyklech a 2 pacienti užívali analgetické dávky NSA pouze v období zvýšené fyzické aktivity. Navíc podávání malého množství (0,1–0,3 ml) Alflutopu do oblasti vznikajících nebo zanícených Heberdenových nebo Bouchardových uzlin 3–4krát každé 3–4 dny mělo pozitivní účinek, zmírnilo bolest, otok a zpomalení růstu uzlin.

K hodnocení účinnosti Alflutopu byla použita magnetická rezonance. Tato metoda vizualizace chrupavky prokázala možnost skutečného zlepšení struktury chrupavky v důsledku podávání léků. Při analýze výšky kloubní chrupavky ve skupině, která dostávala Alflutop, bylo zaznamenáno spolehlivé zvýšení ukazatelů ve všech bodech měření na laterální a mediální straně. V kontrolní skupině, ve které pacienti užívali NSA, nebyl zaznamenán signifikantní nárůst výšky kloubní chrupavky [5].

V. Alflutop pro lumboschialgii

Rovněž byla prokázána možnost léčby intervertebrální artrózy Alflutopem [6]. Placebem kontrolovaná studie porovnávala účinnost intramuskulárního (20 injekcí po 1 ml) u 32 pacientů a paravertebrálního (1 ml ve 4 bodech 2krát týdně, 5 injekcí) u 22 pacientů podávání Alflutopu s hodnocením stavu pacientů po 1, 3 a 6 měsících. Všichni pacienti měli zpočátku: 1) neradikulární/radikulární vertebrogenní lumboischias; 2) syndrom střední nebo silné bolesti; 3) chronický nebo rekurentní průběh s trváním exacerbace minimálně 1 měsíc. Výsledkem bylo, že již po 1 měsíci léčby bylo při použití přípravku Alflutop zaznamenáno významně odlišné snížení vertebrogenního syndromu i bolesti od placeba. Výraznější účinek byl navíc zaznamenán u skupiny pacientů, kterým byl lék podáván paravertebrálně. Po 3 měsících od zahájení léčby Alflutopem se účinek léku také zvýšil ve větší míře s paravertebrálním podáním. Autoři doporučují v případě exacerbace vertebrálního lumboischias léčbu zahájit paravertebrálními injekcemi, poté přejít k intramuskulární aplikaci léku (20 injekcí), která umožňuje spolehlivé zlepšení funkčního stavu pacientů a úlevu od bolesti na dlouhou dobu.

U syndromu chronické bolesti dolní části zad bylo úplné vymizení bolesti po prvním cyklu léčby přípravkem Alflutop zaznamenáno u 7,1 % a po druhém – u 35,7 % pacientů v hlavní skupině, což u kontrolní skupiny nebylo pozorováno. Spolehlivý skokový (p=0,001) pokles hodnoty Thomayerova testu byl zjištěn i u 1. skupiny pacientů: 3 měsíce po ukončení léčby Alflutopem došlo k jejímu 3,6násobnému poklesu oproti výchozí hodnotě. Během léčebného období došlo u těchto pacientů k 2-2,5násobnému zvýšení objemu statického a dynamického zatížení páteře (podle Wadelova indexu chronického postižení). Po ukončení léčby Alflutopem přestalo NSA užívat 42,9 % pacientů v hlavní skupině a pouze 5,6 % pacientů v kontrolní skupině [7].

ZÁVĚR

Lék Alflutop má tedy výraznou analgetickou a protizánětlivou aktivitu při léčbě pacientů s různými lokalizacemi patologického procesu. Je třeba poznamenat, že již po první intraartikulární injekci léku pacienti zaznamenají jasné snížení bolesti. Alflutop má regenerační účinek na kloubní chrupavku: prokázaný nárůst výšky chrupavky, zvýšená hustota chrupavky u řady pacientů, což lze vysvětlit buď reparačními procesy nebo zvýšením hydrofilnosti chrupavky. Výzkum schopnosti Alflutopu mít regenerační účinek na chrupavku pokračuje. Rozvoj rychlého klinického účinku, jeho udržení po dobu několika měsíců a absence radiografické progrese OA během 3 let pozorování lze považovat za prokázaný. Neexistují žádné údaje o vývoji jakýchkoli nežádoucích účinků při užívání léku.

Alflutop je dnes prakticky jediným lékem pro dlouhodobou léčbu OA s registrovanou intraartikulární aplikací a výborným profilem snášenlivosti. Praktický lékař by ve své každodenní činnosti neměl organizačně dodržovat metody provádění klinických studií. Naším úkolem není studovat klinickou účinnost konkrétního léku, ale vybrat účinnou terapii pro konkrétního pacienta.

Na základě toho se zdá oprávněné používat více různých kombinací Alflutopu s jinými léky, včetně: a lokální terapie. Před intraartikulární nebo periartikulární léčbou Alflutopem je tedy možné podat glukokortikosteroidy. Díky antihyaluronidázovému účinku lze očekávat zpomalení depolymerizace exogenních hyaluronátů v kloubní dutině a tím i prodloužení doby klinického účinku. Zajímavé mohou být výsledky kombinace Alflutopu s metodami biologické terapie (autologní krevní plazma bohatá na krevní destičky, autologní mezenchymální kmenové buňky). Příznivci proloterapie mohou dobře používat Alflutop jako lék pro lokální podávání.

Literatura

1. Alekseeva L.I., Sharapova E.P., Taskina E.A., Chichasova N.V., Imametdinova G.R., Shostak N.A., Pravdyuk N.G., Denisov L.N. Multicentrická, slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie symptom- a strukturně modifikujícího účinku léku Alflutop u pacientů s osteoartrózou kolenních kloubů. Zpráva 2 – hodnocení strukturně modifikujícího účinku léku. Vědecká a praktická revmatologie. 2014;52(2):174–7.
2. Alekseeva L.I., Sharapova E.P., Taskina E.A., Chichasova N.V., Imametdinova G.R., Shostak N.A., Pravdyuk N.G., Denisov L.N. Multicentrická, slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie symptom- a strukturně modifikujícího účinku léku Alflutop u pacientů s osteoartrózou kolenních kloubů. Zpráva 1 – hodnocení symptom modifikujícího účinku léku. Vědecká a praktická revmatologie. 2013;51(5):532–8.
3. Lukina G.V., Sigidin Ya.A., Chichasova N.V. Alflutop v léčbě osteoartrózy. Vědecká a praktická revmatologie. 2004;3:52–4.
4. Chichasova N.V. Místo pomalu působících léků v racionální léčbě deformující osteoartrózy. Consilium medicum. 2005;7(8):634–8.
5. Korshunov N.I., Marasaev V.V., Baranova E.Ya., Parusova N.I., Lutskova L.N. Úloha zánětu a hodnocení chondroprotektivního účinku Alflutopu u pacientů s osteoartrózou podle magnetické rezonance kolenního kloubu. RMZh. 2003;11(3):1320–23.
6. Levin V.N. Účinnost Alflutopu u chronického vertebrogenního lumbaga podle údajů z dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Vědecká a praktická revmatologie. 2004;4:80–4.
7. Khodyrev V.N., Golikova L.G. Klinická účinnost Alflutopu u spinální osteochondrózy (12měsíční studie). Vědecká a praktická revmatologie. 2005;2:33–6.

O autorech / Pro korespondenci

Noskov Sergey Mikhailovich, MD, profesor, vedoucí oddělení nemocniční terapie s pracovní patologií, Státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání „Yaroslavl State Medical University“. Adresa: 150000, Yaroslavl, st. Revoluční, 5. Telefon: (961) 972-29-62. E-mail: [email protected]

Sherina Tatyana Andreevna, postgraduální studentka oddělení nemocniční terapie s pracovní patologií Státní rozpočtové vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání „Yaroslavl State Medical University“. Adresa: 150000, Yaroslavl, st. Revoluční, 5. Telefon: (910) 445-59-72. E-mail: [email protected]

Parulya Olesya Mikhailovna, PhD, asistentka oddělení nemocniční terapie s pracovní patologií, Státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání „Yaroslavl State Medical University“. Adresa: 150000, Yaroslavl, st. Revoluční, 5. Telefon: (4852) 24-23-32. E-mail: [email protected]

Související články

• Hydrolyzáty lidské placenty při rekonstrukční terapii pojivové tkáně, chrupavek a kloubů
• Role chrupavkového glykoproteinu-39 u pacientů s osteoartrózou kolenního kloubu v kombinaci s ischemickou chorobou srdeční, arteriální hypertenzí a dyslipidémií
• Osteoartritida: rizikové faktory a možnosti léčby
• Role mutace genu pro tenascin (TNXB) při tvorbě ehlers-like fenotypu u pacientů s genitálním prolapsem
• Kombinované použití chondroitin sulfátu a kyseliny hyaluronové k léčbě artrózy

1 ml roztoku obsahuje 0,1 ml bioaktivního koncentrátu z malých mořských ryb (sušina: chondroitin sulfát, aminokyseliny, cukry, myoinotoxin, soli Na, K, Ca, Mg, Cu, Fe, Mn, Zn, sloučeniny glycerofosfolipidu skupina, jejíž hlavní složení kromě dusíku nebo síry zahrnuje glycerin a fosfor).
Pomocné látky: fenol, voda na injekci

Extrakt z mořských organismů – 1%

Farmakologické vlastnosti

farmakodynamika. Lék reguluje metabolismus v tkáni chrupavky.
Lék má chondroprotektivní vlastnosti tím, že normalizuje biosyntézu kyseliny hyaluronové a kolagenu typu II, stejně jako potlačuje aktivitu hyaluronidázy a dalších enzymů podílejících se na destrukci mezibuněčné matrice. Uvedené účinky způsobují aktivaci procesů obnovy struktury chrupavky a zabraňují destrukci makromolekulárních struktur chrupavkové tkáně.
Obnovením homeostázy v kloubu lék potlačuje biosyntézu zánětlivých mediátorů, včetně cytokinů. Proto má lék výrazný protizánětlivý a analgetický účinek, který se objevuje 8-10 den léčby.
Proteoglykany obsažené v přípravku mají trofický efekt a substituční efekt, spolehlivě zvyšují MRI ukazatele hydrofility, výšky chrupavky a homogenity kostní tkáně.
Farmakokinetika. Působení mořského extraktu je kombinované působení jeho aktivních složek, takže není možné studovat farmakokinetické parametry.

Indikace pro Alflutop

• degenerativní revmatická onemocnění:
• osteoartróza různé lokalizace (koxartróza, gonartróza, artróza malých kloubů);
• spondylóza;
• období rekonvalescence po úrazech a operacích kloubů.

Aplikace Alflutopu

Lék je předepsán dospělým.
Alflutop se podává hluboko intramuskulárně. Obvykle se předepisuje 1 ml jednou denně, průběh terapie je 1 dní.
Při poškození velkých kloubů se lék podává intraartikulárně v dávce 1–2 ml s intervalem 3 dnů mezi injekcemi. Průběh terapie je 5 injekcí do každého kloubu.
Ze zdravotních důvodů se léčba opakuje po 3–6 měsících.

Kontraindikace

přecitlivělost na složky léku.

Nežádoucí účinky

vzácné: změny v místě vpichu, včetně pocitu pálení v místě vpichu, kožní hyperémie.
Ve vzácných případech: přechodné zvýšení bolestivého syndromu (s intraartikulárním podáním v důsledku aktivace metabolismu a zintenzivnění krevního oběhu), krátkodobá myalgie. Byly také hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti, včetně vyrážky, dermatitidy, kopřivky, svědění, angioedému a anafylaktického šoku.

Zvláštní instrukce

Lék by měl být používán s opatrností a pod přísným lékařským dohledem, zejména v případech autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, systémový lupus erythematodes, sklerodermie). Lék může způsobit anafylaktické reakce. Používejte opatrně u pacientů s alergií v anamnéze.
Použití během těhotenství a kojení. Není předepsáno během těhotenství a kojení.
Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení vozidel nebo práci s jinými mechanismy. Neovlivňuje.
Děti. Lék není předepisován dětem a dospívajícím kvůli nedostatku klinických údajů potvrzujících bezpečnost a účinnost jeho použití v těchto věkových skupinách.

Interakce

Při současném použití Alflutopu s lokálními anestetiky, především deriváty PABA (prokain apod.), je nutné pamatovat na jejich vedlejší účinky.
Neslučitelnost. Neexistují žádné údaje o inkompatibilitě Alflutopu s jinými léky, proto by Alflutop neměl být mísen s žádnými roztoky ve stejné injekční stříkačce.

Nadměrná dávka

U některých jedinců se mohou objevit alergické reakce.

Podmínky skladování

při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.