Trombotická mikroangiopatie a poškození ledvin

1 Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokoškolského vzdělávání „První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po I.M. Sechenov” Ministerstva zdravotnictví Ruské federace,
Institut odborného vzdělávání, Oddělení nefrologie a hemodialýzy, Moskva
2 Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokoškolského vzdělávání „Moskevská státní univerzita lékařství a zubního lékařství pojmenovaná po A.I. Evdokimova“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, fakulta dalšího odborného vzdělávání, katedra nefrologie, Moskva
3 Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokoškolského vzdělávání „První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po I.M. Sechenov” Ministerstva zdravotnictví Ruské federace,
Výzkumné centrum, Výzkumné oddělení nefrologie, Moskva
4 Státní rozpočtový zdravotnický ústav „Městská klinická nemocnice pojmenovaná po A.K. Eramishantseva” DZM, Moskva
5 Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokoškolského vzdělávání „První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po I.M. Sechenov“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Fakultní klinická nemocnice č. 3, Klinika nefrologie, vnitřních nemocí a nemocí z povolání
jim. E.M. Tareeva

Maligní arteriální hypertenze je urgentní život ohrožující stav provázený známkami rychle narůstajícího selhání ledvin, jehož výsledkem je ve většině případů nevratná ztráta funkce ledvin. Morfologickým substrátem onemocnění je často trombotická mikroangiopatie, jejíž mechanismus vzniku u maligní arteriální hypertenze není dosud plně prozkoumán. Článek uvádí klinická pozorování pacientů s maligní arteriální hypertenzí a poruchou funkce ledvin, u kterých byl při nefrobiopsii odhalen obraz trombotické mikroangiopatie. Mezi zvláštnosti obou pozorování patří absence charakteristických hematologických známek syndromu trombotické mikroangiopatie, což v takových případech vytváří diagnostické obtíže. Jsou uvedeny důvody nepřítomnosti mikroangiopatické hemolýzy a trombocytopenie. Jsou diskutovány možné mechanismy rozvoje trombotické mikroangiopatie u maligního arteriálního onemocnění.
hypertenze.

úvod

V posledních letech vzrůstá zájem o problematiku trombotických mikroangiopatií (TMA) v nefrologii, což je dáno především rozšiřujícím se spektrem TMA s převažujícím poškozením ledvin a rozvojem akutního poškození ledvin (AKI), klinickým průběhem z nichž se často podobá rychle progresivní glomerulonefritidě (RPGN) [1].

TMA je heterogenní skupina onemocnění, které spojují společné klinické a histologické projevy, ale liší se v patogenezi. Základem TMA je komplex morfologických znaků, které tvoří obraz ischemického poškození orgánů a tkání v důsledku tvorby mikrocirkulačního trombu. Mezi klinické příznaky TMA patří mikroangiopatická (Coombs-negativní) hemolytická anémie, trombocytopenie, poškození CNS a ledvin, projevující se nejčastěji akutním poškozením ledvin [2]. V naprosté většině případů jsou to právě ledviny, které jsou cílem tvorby mikroangiopatických trombů, často však dochází k generalizaci patologického procesu s rozvojem mnohočetného orgánového poškození.

Klasifikace trombotických mikroangiopatií navržená European Pediatric Hemolytic Uremic Syndrome Study Group v roce 2006 zahrnuje všechny dnes známé formy TMA. Mezi nimi se rozlišují primární TMA se zavedeným mechanismem vývoje a sekundární nebo spojené s určitými onemocněními a klinickými stavy, jejichž mechanismy vývoje nejsou dosud plně prozkoumány [3]. Mezi hlavní formy TMA patří infekční, Shiga toxinem indukovaná TMA nebo STEC-HUS, atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) způsobený komplementem zprostředkovaným vaskulárním endoteliálním poškozením v důsledku dysregulace alternativní dráhy komplementu (APC) sekundární k genetickým abnormalitám a trombotická trombocytopenická purpura (TTP) spojená s vrozeným nebo získaným deficitem enzymu ADAMTS13, který štěpí extra velké multimery von Willebrandova faktoru. Přes zřejmý pokrok v pochopení patogeneze hlavních forem TMA, zavádění algoritmů pro její diagnostiku a nových metod léčby, mortalita a riziko nevratného invalidizujícího poškození životně důležitých orgánů zůstávají vysoké. Procento pacientů s aHUS, kteří dosáhli terminálního selhání ledvin a zůstali závislí na dialýze po první epizodě komplementem zprostředkované TMA, tedy i přes včasné zahájení léčby dosahuje 50 % [4].

Spolu s hlavními formami je také známo, že TMA jsou spojeny s takovými onemocněními a klinickými stavy, jako je maligní arteriální hypertenze (MAH), infekce HIV, maligní novotvary, těhotenství, systémový lupus erythematodes (SLE), antifosfolipidový syndrom (APS), systémová sklerodermie , a transplantace pevných orgánů, užívání různých léků vč. cyklosporin a perorální antikoncepce. Klinická a morfologická mimika trombotických mikroangiopatií často neumožňuje jednoznačně odlišit jednu nosologickou formu TMA od druhé, což u těchto pacientů komplikuje včasnou diagnostiku a oddaluje zahájení léčby [5].

V klinické praxi nefrologů se navíc stále častěji začínají objevovat případy detekce morfologického obrazu TMA u pacientů, jejichž průběh onemocnění nezapadá do klasických konceptů TMA. Jejich onemocnění se projevuje rozvojem maligní nebo těžké arteriální hypertenze (AH) v mladém věku, blížící se průběhu AG, s poškozením centrální nervové soustavy, srdce, zrakového orgánu, ale především ledvin, jejichž znak je nejčastěji akutním selháním ledvin nebo rychle narůstajícím selháním ledvin, aby se zabránilo progresi, které v některých případech nelze dosáhnout ani uspokojivou kontrolou krevního tlaku. Důležitým znakem této formy onemocnění je absence hematologických projevů, i když morfologické vyšetření tkáně ledvin odhaluje charakteristický obraz TMA [6].

Mezi faktory souvisejícími s rozvojem TMA zaujímá ZA zvláštní místo jako problém, který je málo studován, ale často vede ke katastrofickým následkům: dosud je roční úmrtnost pacientů s ZA 13krát vyšší než u normotenzních pacientů. [7]. Možné mechanismy rozvoje TMA u ZA nejsou plně prozkoumány a nejsou jasně definovány přístupy k její patogenetické terapii. Dodnes zůstává otázkou diskuse: je TMA příčinou nebo důsledkem ZAG?

V tomto ohledu bychom v tomto článku rádi představili klinická pozorování ilustrující charakteristiky TMA spojené s maligní hypertenzí u mladých jedinců.

Pacient č. 1, 32 let, BMI – 25,8 kg/m2.

Od dospívání mě trápí vzácné bolesti hlavy. Zvýšení krevního tlaku nad 130/80 mm Hg. registrovaný .

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je akutní fulminantní porucha charakterizovaná trombocytopenií, mikroangiopatickou hemolytickou anémií a akutním poškozením ledvin. HUS se obvykle vyskytuje u dětí poté, co infekce pronikla do těla, obvykle Shiga -bakterie produkující toxiny (např. Escherichia coli O157:H7), ale mohou se vyskytovat i u dospělých. Diagnostika vyžaduje identifikaci charakteristických odchylek ve výsledcích laboratorních testů, včetně přímého antiglobulinového testu, který je negativní na hemolytickou anémii. Léčba je podpůrná (někdy pomocí hemodialýzy); Ve vzácných případech se používá eculizumab nebo ravulizumab.

• Patofyziologie |
• Etiologie |
• Klinické projevy |
• Diagnostika |
• Léčba |
• Základy |

Patofyziologie HUS

Hemolyticko-uremický syndrom, podobně jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP), je neimunologická destrukce krevních destiček. Časté je poškození endotelu. Nahé krevní destičky a fibrin se hromadí v několika malých cévách a poškozují procházející krevní destičky a červené krvinky, což způsobuje významnou trombocytopenii a anémii (mechanická hemolytická anémie). Krevní destičky jsou také spotřebovávány v mnoha malých trombech, což přispívá k trombocytopenii.

V mnoha orgánech se vyvinou tromby zahrnující von Willebrandův faktor (VWF), lokalizované převážně v arteriokapilárních spojeních, což je popisováno jako trombotická mikroangiopatie. Nejpravděpodobněji bývá postižen mozek, srdce a především ledviny. Mikrotromby neobsahují červené krvinky ani fibrin (na rozdíl od trombů vzniklých při diseminované intravaskulární koagulaci) a nezpůsobují granulocytární infiltraci cévní stěny charakteristickou pro vaskulitidu. Trombóza velkých cév je vzácná

Etiologie HUS

Nejčastěji je pozorován u dětí a příčinou je

Nejčastěji (asi v 90 % případů) je infekce doprovázena hemoragickou kolitidou, která vzniká v důsledku působení Shigi ‒ toxin produkovaný bakteriemi (např. Escherichia coli O157:H7 nebo některé kmeny Úplavice Shigella ). Někdy je příčinou pneumokoková infekce nebo vzácně infekce HIV. U dětí s HUS způsobeným akutní infekcí je aktivace komplementového systému běžná.

Malá část případů nesouvisí s infekcí, ale s

• Mutace systému komplementu: Tyto mutace jsou spojeny s geny, které řídí proteiny komplementu nebo faktory komplementu, ale někdy od získaných autoprotilátek k určitým faktorům komplementu. Dědičné defekty komplementu mohou také zvýšit riziko HUS po infekci.

Příznaky a příznaky HUS

Děti s hemolyticko-uremickým syndromem (HUS) spojeným s Shiga toxin, obvykle mají prodrom zvracení, bolesti břicha a průjem (často krvavý) a mají v anamnéze časté infekce. Pacienti s pneumokokovým HUS mají typicky projevy pneumonie, meningitidy nebo sepse. Horečka nebývá přítomna. Asi po týdnu prodromálního období se objevují příznaky hemolytické anémie, trombocytopenie a akutního poškození ledvin.

HUS v důsledku mutací komplementového faktoru obvykle nemá infekční prodrom, ale může být zhoršen infekcí.

Projevy ischemie se vyvíjejí s různým stupněm závažnosti v několika orgánech. Neurologické projevy se vyskytují asi u čtvrtiny pacientů a zahrnují slabost, zmatenost a záchvaty. Poškození ledvin může mít za následek hematurii, snížený výdej moči nebo anurii a/nebo hypertenzi. Navzdory trombocytopenii jsou purpura a zjevné krvácení vzácné, i když gastrointestinální ischemie může způsobit těžkou hemoragickou kolitidu s bolestmi břicha, nauzeou, zvracením a krvavým průjmem. Zapojení srdce do patologického procesu může způsobit arytmie.

Diagnostika HUS

• Kompletní krevní obraz (CBC) s krevními destičkami, nátěr z periferní krve, přímý antiglobulinový test (Coombs), LDH, protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT), fibrinogen
• Vyloučení jiných trombocytopenických onemocnění

Hemolyticko-uremický syndrom je suspektní u pacientů s charakteristickými příznaky, trombocytopenií, mikroangiopatickou anémií a známkami akutního poškození ledvin.

Při podezření na onemocnění je nutné provést celkový rozbor moči, vyšetření nátěru z periferní krve a počtu retikulocytů, hladinu sérové ​​laktátdehydrogenázy (LDH), haptoglobinu, zhodnocení funkce ledvin, hladinu sérový bilirubin (přímý a nepřímý), PT, PTT, fibrinogen a přímý antiglobulinový test.

Užitečné může být také zkoumání hladin aktivity enzymu ADAMTS13. Aktivita ADAMTS13 je nízká u TTP, ale obvykle není snížena u HUS. Tento enzym je plazmatická proteináza, která štěpí von Willebrandův faktor; nedostatek způsobuje trombotickou trombocytopenickou purpuru (TTP) a snížené hladiny aktivity ADAMTS13 mohou pomoci odlišit atypické případy TTP od HUS.

Léky indukovaná trombotická mikroangiopatie, která je podobná trombotické mikroangiopatii HUS, může být způsobena řadou léků, včetně chininu, cyklosporinu, takrolimu a chemoterapeutických léků proti rakovině (např. mitomycin C, gemcitabin). Předpokládá se, že ve většině případů léky poškozují malé cévy a způsobují tvorbu mikrotrombů. U lékem indukované trombotické mikroangiopatie jsou hladiny ADAMTS13 vždy normální a pacienti nereagují na plazmaferézu, kortikosteroidy nebo inhibici komplementu.

Diagnózu HUS lze naznačit následujícími příznaky:

• Trombocytopenie a anémie
• Fragmentované červené krvinky v nátěru periferní krve ukazují na mikroangiopatickou hemolýzu (schistocyty: červené krvinky ve tvaru přilby, trojúhelníkové červené krvinky, deformované červené krvinky – viz foto Schistocyty)
• Přítomnost známek hemolýzy (snížené hladiny hemoglobinu, polychromázie, zvýšený počet retikulocytů, zvýšené hladiny LDH a bilirubinu, snížený haptoglobin)
• Negativní přímý antiglobulinový test;
• Absence příjmu léků, které mohou způsobit trombotickou mikroangiopatii
• Normální aktivita ADAMTS13

Etiologická diagnóza

U dětí s průjmem, stejně jako u dospělých, kteří mají prodromální příznaky hemoragického průjmu, je třeba provést analýzu stolice (enzyme-linked immunosorbent assay Shiga -toxin nebo speciální kultivační média E. coli 157:H7) (1); V době, kdy je test proveden, však může být tělo pacienta očištěno od mikroorganismů a toxinů.

V atypických případech, tj. u pacientů, kteří dříve neprodělali infekci nebo u kterých došlo k relapsu, se doporučuje testování na genové mutace faktoru komplementu, avšak mutace nejsou vždy charakteristické pro atypický HUS (2) a minimálně polovina pacientů mutace nemá. v genech komplementového faktoru (3).

Diagnostické reference

1. 1. Gould LH, Bopp C, Strockbine N, et al. Doporučení pro diagnostiku produkce shiga toxinu Escherichia coli infekce klinickými laboratořemi. MMWR Recomm Rep 2009;58(RR-12):1-14.
2. 2. Timmermans SAMEG, Wérion A, Damoiseaux JGMC, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostické a rizikové faktory pro defekty komplementu u hypertenzní pohotovosti a trombotické mikroangiopatie. Hypertenze 2020;75(2):422-430. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13714
3. 3. Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ . Mutace v komplementových proteinech alternativní dráhy u amerických pacientů s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem. Hum Mutat 2010;31(6):E1445-E1460. doi:10.1002/humu.21256

Léčba HUS

• Podpůrná péče, často včetně hemodialýzy
• Pro případy spojené s dysregulací komplementu, někdy eculizumab, ravulizumab nebo pegcetacoplan

Typický hemolytický uretický syndrom spojený s průjmem u dětí způsobený enterohemoragickou infekcí obvykle spontánně odezní a je léčen podpůrnou léčbou antibiotiky. Více než polovina pacientů vyžaduje dialýzu ledvin, v takovém případě se obvykle předepisuje eculizumab nebo ravulizumab. Na rozdíl od trombotické trombocytopenické purpury se nepoužívá náhrada plazmy a kortikosteroidy.

U pacientů s HUS způsobeným dysregulací komplementu (včetně většiny dětí) může inhibice komplementu eculizumabem, ravulizumabem nebo pegcetacoplanem často zvrátit renální selhání (1). (Iptacopan, další perorální inhibitor komplementového faktoru B, nebyl u tohoto stavu dosud studován.) U dětí se známým nebo suspektním dědičným deficitem regulačních proteinů komplementu, jako je faktor H, je zvláště pravděpodobné, že budou reagovat na eculizumab nebo ravulizumab nebo pravděpodobně na pegcetacoplan.

U pacientů bez diagnostikovaného deficitu komplementového faktoru lze léky inhibující komplement obvykle vysadit, jakmile známky aktivity onemocnění odezní.

Léčebné reference

1. 1. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. Mezinárodní konsenzuální přístup k léčbě atypického hemolyticko-uremického syndromu u dětí. Pediatrický nefrol 2016;31(1):15-39. doi:10.1007/s00467-015-3076-8

Základy

• Krevní destičky a červené krvinky jsou zničeny neimunologicky, což vede k trombocytopenii a anémii; Děti často trpí selháním ledvin a dospělí často trpí hemolyticko-uremickým syndromem (HUS).
• Příčina hemoragické kolitidy u dětí je obvykle spojena s toxinem Shiga ( Shiga ) produkující bakterie.
• Mezi méně časté příčiny patří dysregulace komplementu v důsledku různých dědičných a získaných příčin.
• Typický HUS spojený s průjmem u dětí obvykle spontánně odezní s podpůrnou péčí, ačkoli více než polovina postižených dětí vyžaduje renální dialýzu a inhibici komplementu.
• HUS v důsledku mutace/deficitu komplementového faktoru může reagovat na inhibici komplementu eculizumabem, ravulizumabem.