Prolia v injekcích: pokyny, recenze a cena léku

Léčba postmenopauzální osteoporózy; léčba úbytku kostní hmoty u žen léčených inhibitorem aromatázy na rakovinu prsu a u mužů s rakovinou prostaty, kteří dostávají hormonální deprivační terapii.

Kontraindikace pro použití přípravku Prolia

Přecitlivělost na kteroukoli složku léku; hypokalcémie.

Doporučení k použití

Injekce léku vyžaduje předchozí školení – viz doporučení pro podávání léku uvedená na konci tohoto návodu.

Doporučená dávka přípravku Prolia je jedna subkutánní injekce 60 mg každých 6 měsíců. V průběhu léčby se doporučuje navíc užívat doplňky vápníku a vitaminu D.

Prolia se nedoporučuje používat v pediatrii, protože její účinnost a bezpečnost nebyla v této věkové skupině studována.

Na základě dostupných údajů o účinnosti a bezpečnosti léku v této věkové skupině není nutná úprava dávkovacího režimu léku.

Na základě dostupných údajů o účinnosti a bezpečnosti léku u této skupiny pacientů není nutná úprava dávkovacího režimu léku.

Účinnost a bezpečnost nebyly studovány.

Návod k použití

Roztok by měl být před podáním vyhodnocen na přítomnost inkluzí nebo změny barvy. Roztok se nesmí použít, pokud se zakalí nebo změní barvu. Netřepat.

Abyste předešli nepříjemným pocitům v místě vpichu, zahřejte roztok před injekcí na pokojovou teplotu (až 25 °C) a poté pomalu aplikujte celý obsah předplněné injekční stříkačky. Stříkačku se zbývajícím lékem vyhoďte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo nepoužitý materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Užívání přípravku Prolia během těhotenství a kojení

Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Prolia během těhotenství. Podávání přípravku Prolia těhotným ženám se nedoporučuje.

V toxikologických studiích u subhumánních primátů neměl denosumab žádný účinek na fertilitu nebo vývoj plodu v dávkách 100krát vyšších, než jsou dávky doporučené pro klinické použití.

Pokusy na myších s knokautem genu ukázaly, že absence RANKL může vést k narušení vývoje lymfatických uzlin u plodu a v postnatálním období může být příčinou zhoršené prořezávání zubů a růstu kostí; Lze také ovlivnit dozrávání mléčné žlázy, což může vést k poklesu laktace.

Není známo, zda se denosumab vylučuje do mateřského mléka. Protože je známo, že denosumab může způsobit nežádoucí reakce u kojených dětí, mělo by být kojení přerušeno, nebo by mělo být vysazeno podávání léku.

Farmakologický účinek

Prolia je inhibitor kostní resorpce.

Farmakodynamika

Denosumab je plně lidská monoklonální protilátka (IgG2) s vysokou afinitou a specificitou pro receptorový aktivátor ligandu nukleárního faktoru κB (RANKL), čímž brání aktivaci jediného RANKL receptoru, aktivátoru nukleárního faktoru κB (RANK), umístěného na povrch osteoklastů a jejich předchůdců. Prevence interakce RANKL/RANK tedy inhibuje tvorbu, aktivaci a přežití osteoklastů. V důsledku toho denosumab snižuje kostní resorpci a zvyšuje hmotu a sílu vrstev kortikální a trabekulární kosti.

Podání denosumabu 60 mg vedlo k rychlému snížení sérových koncentrací markeru kostní resorpce 1C-telopeptidu (CTX) přibližně o 70 % během 6 hodin po subkutánním podání a přibližně o 85 % během následujících 3 dnů. Snížení koncentrací CTX zůstalo stabilní během 6měsíčního dávkovacího intervalu. Rychlost poklesu sérových koncentrací CTX byla částečně snížena snížením sérových koncentrací denosumabu, což odráží reverzibilitu účinku denosumabu na kostní remodelaci. Tyto účinky byly pozorovány v průběhu léčby. V souladu s fyziologickým vztahem mezi procesy tvorby a resorpce při remodelaci kostní tkáně byl pozorován pokles obsahu markerů kostní novotvorby (například kostně specifické alkalické fosfatázy a sérového N-terminálního propeptidu kolagenu typu I). první měsíc po podání první dávky denosumabu. Markery kostní remodelace (markery tvorby kosti a kostní resorpce) obecně dosáhly koncentrací před léčbou nejpozději 9 měsíců po poslední dávce léku. Po obnovení léčby denosumabem byl stupeň snížení koncentrací CTX podobný stupni snížení koncentrací CTX na začátku léčby denosumabem.

Ukázalo se, že přechod z léčby kyselinou alendronovou (medián trvání užívání 3 roky) na denosumab vedl k dalšímu snížení koncentrací CTX v séru ve srovnání se skupinou postmenopauzálních žen s nízkou kostní hmotou, které pokračovaly v léčbě kyselinou alendronovou. Zároveň byly změny sérových hladin vápníku v obou skupinách podobné.

V experimentálních studiích inhibice RANK/RANKL spojená s vazbou osteoprotegerinu na Fc fragment (OPG-Fc) vedla k pomalejšímu růstu kostí a zhoršenému prořezávání zubů. Léčba denosumabem proto může inhibovat růst kostí s otevřenými růstovými ploténkami u dětí a vést k poruchám při prořezávání zubů.

Denosumab je lidská monoklonální protilátka a stejně jako u jiných léků na bázi proteinů existuje teoretické riziko imunogenicity. Více než 13000 1 pacientů bylo vyšetřeno na tvorbu vazebných protilátek pomocí citlivé elektrochemiluminiscenční metody kombinované s imunotestem. U méně než 5 % pacientů léčených denosumabem po dobu XNUMX let se vytvořily protilátky (včetně preexistujících, přechodných a stoupajících). Séropozitivní pacienti byli dále testováni na tvorbu neutralizačních protilátek pomocí in vitro chemiluminiscenčního testu na buněčné kultuře, nebyly detekovány žádné neutralizační protilátky. Nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetickém profilu, profilu toxicity nebo klinické odpovědi v důsledku tvorby protilátek.

Léčba osteoporózy v postmenopauze

U žen s postmenopauzální osteoporózou zvyšuje Prolia™ minerální hustotu kostí a snižuje výskyt zlomenin kyčle, obratlů a nevertebrálních zlomenin. Účinnost a bezpečnost denosumabu v léčbě postmenopauzální osteoporózy byla prokázána ve 3leté studii. Výsledky studie ukazují, že denosumab významně ve srovnání s placebem snižuje riziko vertebrálních i nevertebrálních zlomenin a zlomenin kyčle u postmenopauzálních žen s osteoporózou. Studie zahrnovala 7808 žen, z nichž 23,6 % mělo běžné zlomeniny obratlů. Všechny tři koncové body účinnosti zlomenin dosáhly statistické významnosti, jak bylo hodnoceno předem specifikovaným sekvenčním testovacím uspořádáním.

Snížení rizika nových vertebrálních zlomenin při léčbě denosumabem po dobu delší než 3 roky zůstalo stabilní a významné. Riziko bylo sníženo bez ohledu na 10letou pravděpodobnost velkých osteoporotických zlomenin. Snížení rizika také nebylo ovlivněno anamnézou běžných vertebrálních fraktur, nevertebrálních fraktur, věkem pacienta, hustotou kostních minerálů, rychlostí kostního obratu nebo předchozí léčbou osteoporózy.

U postmenopauzálních žen ve věku 75 let a starších snižoval denosumab výskyt nových vertebrálních zlomenin a v post hoc analýze snižoval výskyt zlomenin kyčle.

Snížení incidence nevertebrálních zlomenin bylo pozorováno nezávisle na 10leté pravděpodobnosti velkých osteoporotických zlomenin. Denosumab ve srovnání s placebem významně zvýšil kostní minerální denzitu ve všech anatomických oblastech. Minerální hustota kostí byla stanovena 1, 2 a 3 roky po zahájení terapie. Podobné účinky na minerální hustotu kostí byly pozorovány v bederní páteři bez ohledu na věk, rasu, index tělesné hmotnosti (BMI), hustotu kostních minerálů a kostní obrat. Histologické studie potvrdily normální kostní architekturu a podle očekávání sníženou kostní remodelaci ve srovnání s placebem. Nebyly pozorovány žádné patologické změny, včetně fibrózy, osteomalacie a narušení architektury kostní tkáně.

Klinická účinnost při léčbě úbytku kostní hmoty vyvolaného hormonální deprivační terapií nebo terapií inhibitorem aromatázy

Léčba úbytku kostní hmoty způsobeného androgenní deprivací

Účinnost a bezpečnost denosumabu v léčbě úbytku kostní hmoty s deficitem androgenů byla prokázána ve 3leté studii zahrnující 1468 1 pacientů s nemetastazujícím karcinomem prostaty. XNUMX měsíc po první dávce bylo zjištěno významné zvýšení hustoty kostního minerálu v bederní páteři, celé stehenní kosti, krčku femuru a trochanteru stehenní kosti. Zvýšení minerální kostní denzity bederní páteře bylo nezávislé na věku, rase, geografické oblasti, BMI, výchozí kostní minerální hustotě nebo kostním obratu; trvání hormonální deprivační terapie a přítomnost zlomeniny obratlů v anamnéze.

Denosumab významně snížil riziko nových vertebrálních zlomenin během 3 let léčby. Snížení rizika bylo pozorováno 1 rok a 2 roky po zahájení léčby. Denosumab také snížil riziko více než jedné osteoporotické zlomeniny v jakémkoli místě.

Léčba úbytku kostní hmoty u žen léčených inhibitory aromatázy pro rakovinu prsu

Účinnost a bezpečnost denosumabu v léčbě úbytku kostní hmoty navozeného adjuvantní terapií inhibitory aromatázy byla hodnocena ve 2leté studii zahrnující 252 pacientek s nemetastazujícím karcinomem prsu. Denosumab v průběhu 2 let ve srovnání s placebem významně zvýšil kostní minerální denzitu na všech anatomických místech. Měsíc po první dávce bylo pozorováno zvýšení hustoty kostního minerálu v bederní páteři. Pozitivní vliv na kostní denzitu bederní páteře byl pozorován bez ohledu na věk, délku léčby inhibitory aromatázy, BMI, předchozí chemoterapii, předchozí použití selektivního modulátoru estrogenových receptorů (SERM) a dobu od menopauzy.

Farmakokinetika

Při subkutánním podání vykazuje denosumab nelineární farmakokinetiku, která je závislá na dávce v širokém rozmezí dávek a na dávce závislé zvýšení expozice při dávkách 60 mg (nebo 1 mg/kg) a vyšších.

Po subkutánním podání denosumabu v dávce 60 mg byla biologická dostupnost 61 % a Cmax 6 μg/ml (rozmezí 1–17 μg/ml), tyto parametry byly pozorovány po 10 dnech (rozmezí 2–28 dnů). Po dosažení Cmax se obsah léčiva v krevním séru snižoval z T1/226 dnů (rozmezí 6–52 dnů) a dále po dobu 3 měsíců (rozmezí 1,5–4,5 měsíce). U 53 % pacientů nebyl denosumab v séru detekován po 6 měsících od posledního podání léku.

Nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetických parametrech denosumabu, stejně jako akumulace po celou dobu užívání více dávek léku v dávce 60 mg každých 6 měsíců.

Denosumab se skládá z aminokyselin a sacharidů, jako normální imunoglobulin. Na základě předklinických údajů se očekává, že denosumab bude metabolizován cestou clearance imunoglobulinů, což vede k degradaci na malé peptidové řetězce a jednotlivé aminokyseliny.

Na základě preklinických údajů bude denosumab eliminován cestou eliminace všech imunoglobulinů, což povede k degradaci na malé peptidové řetězce a jednotlivé aminokyseliny.

Speciální skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let nebo starší). Na základě farmakokinetické analýzy u populace pacientů ve věku 28 až 87 let nemá věk významný vliv na farmakokinetiku denosumabu.

Děti a dospívající (do 18 let). Farmakokinetika u dětí nebyla studována.

Rasa. Farmakokinetika denosumabu není ovlivněna rasou.

Pacienti s renální insuficiencí. Ve studii s 55 pacienty s různým stupněm poškození ledvin, včetně pacientů na dialýze, stupeň poškození ledvin neovlivnil farmakokinetiku a farmakodynamiku denosumabu a u chronického poškození ledvin není nutná úprava dávkování denosumabu.

Chronické selhání jater. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku denosumabu nebyl studován.

Zvláštní instrukce

Při užívání přípravku Prolia™ se doporučuje užívat doplňky vápníku a vitamínu D.

Hypokalcémii lze upravit užíváním doplňků vápníku a vitaminu D v adekvátních dávkách před zahájením terapie denosumabem. U pacientů s predispozicí k hypokalcemii se doporučuje monitorování koncentrací vápníku (viz „Nežádoucí účinky“).

U pacientů užívajících Prolia™ se mohou vyvinout infekce kůže a jejích příloh (především zánět podkožní tkáně), v některých případech vyžadujících hospitalizaci. Takové reakce byly hlášeny častěji ve skupině s denosumabem (0,4 %) než ve skupině s placebem (0,1 %) (viz Nežádoucí účinky). Celkový výskyt kožních infekcí byl srovnatelný ve skupinách s denosumabem a placebem. Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví příznaky nebo známky zánětu podkožní tkáně.

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů s pokročilým karcinomem, kteří dostávali 120 mg denosumabu každé 4 týdny. Byly ojediněle hlášeny případy osteonekrózy čelisti vyvíjející se při dávce 60 mg každých 6 měsíců (viz „Nežádoucí účinky“).

Lidé s alergií na latex by se neměli dotýkat gumového krytu jehly (derivát latexu).

Účinky na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje.

Podmínky skladování

Při teplotě 2–8 °C (nezmrazovat). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Netřepat. Po vyjmutí z chladničky lze Prolia™ uchovávat při pokojové teplotě nepřesahující 25 °C v původním obalu po dobu maximálně 30 dnů.

Informace o lécích na předpis jsou určeny pouze pro odborné použití. Pacienti by neměli používat pokyny jako plán samoléčby. Před použitím se poraďte se svým lékařem.

Klinická a farmakologická skupina
Účinná látka
Forma uvolnění, složení a balení
Farmakologický účinek
Farmakokinetika
Kontraindikace
Nežádoucí účinky
Nadměrná dávka
Lékové interakce
Zvláštní instrukce
Těhotenství a laktemie
Použití v dětství
Pro zhoršenou funkci ledvin
Pro zhoršenou funkci jater
Použití u starších osob
Podmínky dovolené z lékáren
Podmínky ukládání
Klinická a farmakologická skupina
Účinná látka
Forma uvolnění, složení a balení
Farmakologický účinek
Farmakokinetika
Kontraindikace
Nežádoucí účinky
Nadměrná dávka
Lékové interakce
Zvláštní instrukce
Těhotenství a laktemie
Použití v dětství
Pro zhoršenou funkci ledvin
Pro zhoršenou funkci jater
Použití u starších osob
Podmínky dovolené z lékáren
Podmínky ukládání

Klinická a farmakologická skupina

Inhibitor kostní resorpce. Monoklonální protilátka

Účinná látka

Forma uvolnění, složení a balení

Roztok pro s/c injekci

ve formě průhledné nebo mírně opalescentní kapaliny od bezbarvé po slabě žlutou, prakticky bez viditelných inkluzí.

1 stříkačka (1 ml)
denosumab	60 mg

Pomocné látky: ledová kyselina octová – 1 mg, hydroxid sodný – do pH 5.0-5.5, sorbitol (E420) – 47 mg, polysorbát 20 – 0.1 mg, voda na injekci – do 1 ml.

1 ml – předplněné jednorázové injekční stříkačky* (1) – podnosy (1) – kartonové obaly

1 ml — předplněné injekční stříkačky na jedno použití* (1) — blistrové obaly s tepelným štítkem (1) — kartonové obaly

* s jehlou 27G, víčkem a pístem (s chráničem jehly nebo bez něj).

Každé balení je opatřeno průhlednými ochrannými štítky – kontrola prvního otevření, s podélným barevným pruhem.

Kartonový obal je dodáván s upomínkou na odtržení.
Prolia je sterilní produkt a neobsahuje konzervační látky.

Farmakologický účinek

Denosumab je plně lidská monoklonální protilátka (IgG2) s vysokou afinitou a specificitou pro receptorový aktivátor ligandu jaderného faktoru kappa B (RANKL), čímž brání aktivaci jediného receptoru RANKL, aktivátoru jaderného faktoru kappa B (RANK), lokalizované na povrchu osteoklastů a jejich předchůdců. Prevence interakce RANKL/RANK tedy inhibuje tvorbu, aktivaci a přežití osteoklastů. V důsledku toho denosumab snižuje kostní resorpci a zvyšuje hmotu a sílu vrstev kortikální a trabekulární kosti.

Farmakodynamické účinky

Podání denosumabu 60 mg vedlo k rychlému snížení sérových koncentrací markeru kostní resorpce 1C-telopeptidu (CTX) přibližně o 70 % během 6 hodin po subkutánním podání a přibližně o 85 % během následujících 3 dnů. Snížení koncentrací CTX zůstalo stabilní během 6měsíčního dávkovacího intervalu. Rychlost poklesu sérových koncentrací CTX byla částečně snížena snížením sérových koncentrací denosumabu, což odráží reverzibilitu účinku denosumabu na kostní remodelaci. Tyto účinky byly pozorovány v průběhu léčby. V souladu s fyziologickým vztahem mezi procesy tvorby a resorpce při remodelaci kostní tkáně byl pozorován pokles obsahu markerů kostní tvorby (například kostně specifické alkalické fosfatázy a sérového N-terminálního propeptidu kolagenu typu 1) první měsíc po podání první dávky denosumabu. Markery kostní remodelace (markery tvorby kosti a kostní resorpce) obecně dosáhly koncentrací před léčbou nejpozději 9 měsíců po poslední dávce léku. Po obnovení léčby denosumabem byl stupeň snížení koncentrací CTX podobný stupni snížení koncentrací CTX na začátku léčby denosumabem.

Ukázalo se, že přechod z léčby kyselinou alendronovou (medián trvání užívání 3 roky) na denosumab vedl k dalšímu snížení koncentrací CTX v séru ve srovnání se skupinou postmenopauzálních žen s nízkou kostní hmotou, které pokračovaly v léčbě kyselinou alendronovou. Zároveň byly změny sérových hladin vápníku v obou skupinách podobné.

V experimentálních studiích vedla inhibice RANK/RANKL ve spojení s vazbou osteoprotegerinu na fragment Fc (OPG-Fc) k pomalejšímu růstu kostí a zhoršenému prořezávání zubů. Léčba denosumabem proto může inhibovat růst kostí s otevřenými růstovými ploténkami u dětí a vést k poruchám při prořezávání zubů.

Imunogenicita

Denosumab je lidská monoklonální protilátka a stejně jako u jiných léků na bázi proteinů existuje teoretické riziko imunogenicity. Více než 13 000 pacientů bylo vyšetřeno na tvorbu vazebných protilátek pomocí citlivé elektrochemiluminiscenční metody kombinované s imunotestem. U méně než 1 % pacientů léčených denosumabem po dobu 5 let se vytvořily protilátky (včetně preexistujících, přechodných a stoupajících). Séropozitivní pacienti byli dále testováni na tvorbu neutralizačních protilátek pomocí in vitro chemiluminiscenčního testu na buněčné kultuře, nebyly detekovány žádné neutralizační protilátky. Nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetickém profilu, profilu toxicity nebo klinické odpovědi v důsledku tvorby protilátek.

Klinická účinnost
Léčba osteoporózy v postmenopauze

U žen s postmenopauzální osteoporózou Prolia zvyšuje kostní minerální hustotu (BMD) a snižuje výskyt zlomenin kyčle, obratlů a nevertebrálních zlomenin. Účinnost a bezpečnost denosumabu v léčbě postmenopauzální osteoporózy byla prokázána ve 3leté studii. Výsledky studie ukazují, že denosumab významně ve srovnání s placebem snižuje riziko vertebrálních i nevertebrálních zlomenin a zlomenin kyčle u postmenopauzálních žen s osteoporózou. Studie zahrnovala 7808 žen, z nichž 23 % mělo běžné zlomeniny obratlů. Všechny tři koncové body účinnosti zlomenin dosáhly statistické významnosti, jak bylo hodnoceno předem specifikovaným sekvenčním testovacím uspořádáním.

Snížení rizika nových vertebrálních zlomenin při léčbě denosumabem po dobu delší než 3 roky zůstalo stabilní a významné. Riziko bylo sníženo bez ohledu na 10letou pravděpodobnost velkých osteoporotických zlomenin. Snížení rizika také nebylo ovlivněno anamnézou běžných vertebrálních fraktur, nevertebrálních fraktur, věkem pacienta, BMD, rychlostí kostního obratu nebo předchozí léčbou osteoporózy.

U postmenopauzálních žen ve věku 75 let a starších snižoval denosumab výskyt nových vertebrálních zlomenin a v post hoc analýze snižoval výskyt zlomenin kyčle.

Snížení incidence nevertebrálních zlomenin bylo pozorováno nezávisle na 10leté pravděpodobnosti velkých osteoporotických zlomenin.

Denosumab významně zvýšil BMD ve všech anatomických oblastech ve srovnání s placebem. BMD byla stanovena 1 rok, 2 a 3 roky po zahájení terapie. Podobné účinky na BMD byly pozorovány v oblasti bederní páteře bez ohledu na věk, rasu, index tělesné hmotnosti (BMI), BMD a kostní obrat.

Histologické studie potvrdily normální kostní architekturu a podle očekávání sníženou kostní remodelaci ve srovnání s placebem. Nebyly pozorovány žádné patologické změny, včetně fibrózy, osteomalacie a narušení architektury kostní tkáně.

Klinická účinnost při léčbě úbytku kostní hmoty vyvolaného hormonální deprivační terapií nebo terapií inhibitorem aromatázy

Léčba úbytku kostní hmoty způsobeného androgenní deprivací

Účinnost a bezpečnost denosumabu v léčbě úbytku kostní hmoty s deficitem androgenů byla prokázána ve 3leté studii zahrnující 1 468 pacientů s nemetastazujícím karcinomem prostaty.

Významné zvýšení BMD bylo zjištěno v oblasti bederní páteře, celé stehenní kosti, krčku stehenní kosti a trochanteru stehenní kosti 1 měsíc po první dávce. Nárůst BMD bederní páteře byl nezávislý na věku, rase, geografické oblasti, BMI, výchozí BMD nebo kostním obratu; trvání hormonální deprivační terapie a přítomnost zlomeniny obratlů v anamnéze.

Denosumab významně snížil riziko nových vertebrálních zlomenin během 3 let léčby. Snížení rizika bylo pozorováno 1 rok a 2 roky po zahájení léčby. Denosumab také snížil riziko více než jedné osteoporotické zlomeniny v jakémkoli místě.

Léčba úbytku kostní hmoty u žen léčených inhibitory aromatázy pro rakovinu prsu

Účinnost a bezpečnost denosumabu v léčbě úbytku kostní hmoty navozeného adjuvantní terapií inhibitory aromatázy byla hodnocena ve 2leté studii zahrnující 252 pacientek s nemetastazujícím karcinomem prsu. Denosumab během 2 let významně zvýšil BMD ve všech anatomických oblastech ve srovnání s placebem. Měsíc po první dávce bylo pozorováno zvýšení BMD v bederní páteři. Pozitivní účinek na BMD bederní páteře byl pozorován bez ohledu na věk, délku léčby inhibitory aromatázy, BMI, předchozí chemoterapii, předchozí použití selektivního modulátoru estrogenových receptorů (SERM) a dobu od menopauzy.

Farmakokinetika

Při subkutánním podání vykazuje denosumab nelineární farmakokinetiku, která je závislá na dávce v širokém rozmezí dávek a na dávce závislé zvýšení expozice při dávkách 60 mg (nebo 1 mg/kg) a vyšších.