Moderní klasifikace antibiotik

Antibakteriální léky se získávají z bakterií nebo plísní nebo se syntetizují de novo. Technicky se slovo „antibiotikum“ vztahuje pouze na antibakteriální léčiva pocházející z bakterií nebo plísní, ale často (včetně informací v tomto PRŮVODCI) se používá jako synonymum s výrazem „antibakteriální léčivo“.

Antibiotika mají mnoho mechanismů účinku, včetně:

• Inhibice syntézy buněčné stěny
• Zvýšená propustnost buněčné membrány
• Zásah do syntézy proteinů, metabolismu nukleových kyselin a dalších metabolických procesů (například syntéza kyseliny listové)

V některých případech antibiotika interagují s jinými léky, zvyšují nebo snižují jejich koncentraci v krvi zrychlením nebo zpomalením metabolismu a také jinými mechanismy interakce. Klinicky nejvýznamnější interakce se vyskytují s léčivy v nízkých terapeutických poměrech (tj. když se toxické hladiny blíží terapeutickým hladinám). Je zajímavé, že některé léky mohou zvýšit nebo snížit hladiny antibiotik v krvi a jiných tělesných tekutinách.

Mnohá ​​antibiotika jsou navzájem chemicky příbuzná a jsou seskupena do tříd. Ačkoli léky v každé třídě sdílejí strukturální a funkční společné rysy, často mají odlišná farmakologická a účinná spektra.

Výběr a použití antibiotik

Antibiotika by měla být použita pouze v případě, že klinické nebo laboratorní nálezy naznačují bakteriální infekci. Použití v případech virového onemocnění nebo nediferencované horečky je ve většině případů nevhodné; vystavuje pacienty komplikacím souvisejícím s antibiotiky, narušuje normální zdravou mikroflóru a podporuje bakteriální rezistenci bez přínosu. Organismy odolné vůči antimikrobiálním látkám byly v roce 5 celosvětově spojeny s téměř 2019 miliony úmrtí ( 1 ) a nevhodné používání antibiotik je neopodstatněným faktorem zvyšující se míry rezistence. Rozsáhlé informace o antimikrobiální rezistenci jsou k dispozici od Centers for Disease Control and Prevention (2) a Světové zdravotnické organizace (3).

Některé bakteriální infekce (např. abscesy, infekce cizích těles) vyžadují chirurgický zákrok a nelze je léčit samotnými antibiotiky.

Obecně by lékaři měli používat antibiotika s nejužším spektrem účinnosti po co nejkratší možnou dobu.

Spektrum aktivity

Výsledky bakteriologické kultivace a testy citlivosti na antibiotika jsou důležité pro výběr antibiotika u těžkých infekcí. Léčba však musí často začít dříve, než jsou k dispozici výsledky kultivace; to vyžaduje výběr léčiva na základě nejpravděpodobnějších patogenních mikroorganismů (empirický výběr antibiotik).

Bez ohledu na to, zda jsou antibiotika vybírána na základě výsledků kultivace nebo jejich nedostatku, je žádoucí používat antibiotika s nejužším spektrem účinnosti, která mohou infekci kontrolovat. Pro empirickou léčbu závažných infekcí, které mohou být spojeny s jedním z několika patogenů (např. horečka u neutropenických pacientů) nebo které mohou být způsobeny více patogeny (např. polymikrobiální anaerobní infekce), je žádoucí široké spektrum aktivity. Nejpravděpodobnější patogeny a jejich citlivost na antibiotika se liší podle geografické polohy (město nebo dokonce nemocnice) a mohou se časem měnit. Údaje o citlivosti by měly být shromážděny do antibiogramů a kdykoli je to možné, měly by se použít jako vodítko pro empirickou léčbu. Antibioticogramy shrnují regionálně specifické (nebo místně specifické) vzorce citlivosti běžných patogenů na antibiotika s ohledem na běžně používaná antibiotika.

U závažných infekcí jsou často nutné kombinace antibiotik, protože může být přítomno mnoho typů bakterií nebo protože kombinace působí synergicky proti specifickým typům bakterií. Synergie obvykle definován jako rychlejší a úplnější antibakteriální účinek s kombinací antibiotik než s jedním antibiotikem samotným. Běžným příkladem je antibiotikum, které narušuje bakteriální buněčnou stěnu (např. beta-laktam, vankomycin) plus aminoglykosid.

Účinnost

In vivo je účinnost antibiotika ovlivněna mnoha faktory, včetně následujících:

• Farmakokinetika: časový průběh hladin antibiotik, ovlivněný faktory, jako je absorpce, distribuce (koncentrace v tekutinách a tkáních, vazba na bílkoviny), rychlost metabolismu a sekrece
• Farmakodynamika: antimikrobiální aktivita lokálních koncentrací antibiotik proti cílovým patogenům a reakce těchto patogenů, včetně rezistence
• Přítomnost cizích materiálů
• Kontrola zdroje infekce
• Lékové interakce nebo inhibiční látky
• Obranné mechanismy hostitele

baktericidní antibiotika zabíjejí bakterie. Bakteriostatické Antibiotika zpomalují nebo zastavují růst bakterií in vitro. Tyto definice nejsou absolutní; Bakteriostatická antibiotika mohou zabíjet některé citlivé bakteriální druhy, zatímco baktericidní antibiotika mohou pouze inhibovat růst některých citlivých bakteriálních druhů. Přesnější kvantitativní metody identifikují minimální koncentraci in vitro, při které může antibiotikum inhibovat růst (minimální inhibiční koncentrace [MIC]) nebo zabít bakterii (minimální baktericidní koncentrace [MBC]). Použití antibiotik s baktericidní aktivitou může zlepšit bakteriální clearance v případech lokálního ohrožení v místě infekce (např. meningitida nebo endokarditida) nebo systémového ohrožení (např. pacienti s neutropenií nebo jinými imunodeficity). Existují však omezené klinické údaje, které naznačují, že baktericidní antibiotikum by mělo být vybráno před bakteriostatickým antibiotikem jednoduše na základě této klasifikace. Pro optimální účinnost by měl být výběr antibiotika založen na tom, jak se koncentrace léčiva mění v čase vzhledem k MIC, a nikoli na tom, zda má antibiotikum baktericidní nebo bakteriostatickou aktivitu.

Na základě farmakokinetiky, která optimalizuje antimikrobiální aktivitu (farmakodynamiku), lze antibiotika rozdělit do 3 hlavních kategorií (4):

• Závisí na koncentraci: částku , při které maximální koncentrace léčiva vyšší než MIC (obvykle vyjádřená jako poměr vrcholu k MIC) nejlépe koreluje s antimikrobiální aktivitou.
• V závislosti na délce léčby: Doba trvání S antimikrobiální aktivitou nejlépe koreluje doba dávkování, během níž koncentrace antibiotika překročí MIC (obvykle vyjádřená jako procento času, kdy jsou naměřené hodnoty nad MIC).
• Časově závislé expozice: vstup množství drogy blízko MIC (množství podaného léčiva ve vztahu k 24hodinovému intervalu podél křivky časové distribuce (AUC24); poměr AUC24 k MIC nejlépe koreluje s antimikrobiální aktivitou).

Aminoglykosidy, fluorochinolony a daptomycin vykazují baktericidní aktivitu závislou na koncentraci. Zvýšení jejich koncentrací z hladin mírně nad MIC na hladiny výrazně nad MIC zvyšuje rychlost a rozsah jejich baktericidní aktivity. Kromě toho, pokud koncentrace i krátkodobě překročí MIC, mají aminoglykosidy a fluorochinolony postantibiotický účinek (PAE) na reziduální bakterie; Délka postantibiotického účinku závisí také na koncentraci. Pokud je postantibiotický účinek prodloužen, hladiny léčiva mohou být udržovány pod MIC po delší dobu bez ztráty účinnosti, což umožňuje méně časté dávkování. Aminoglykosidy a fluorochinolony jsou proto obvykle nejúčinnější, pokud jsou podávány přerušované bolusové dávky, které dosahují maximálních sérových hladin volného léčiva (tj. části antibiotika, která není navázána na sérový protein) ≥10násobku bakteriální MIC.

Beta-laktamy, klarithromycin a erythromycin vykazují baktericidní aktivitu s časovou závislostí. Zvýšení jejich volné koncentrace v séru nad MIC nezvyšuje baktericidní aktivitu těchto antibiotik a jejich baktericidní účinek in vivo je obvykle pomalý. Kromě toho, protože nedochází k žádné nebo velmi krátkodobé inhibici růstu bakterií, jakmile koncentrace léčiva klesne pod MIC (tj. minimální postantibiotický účinek), beta-laktamy jsou nejúčinnější, když jsou sérové ​​hladiny volného léčiva (lék není vázán na sérové ​​proteiny) překračují MIC ≥ 50 % času. Protože ceftriaxon má dlouhý sérový poločas (~8 hodin), volné sérové ​​hladiny překračují MIC pro vysoce citlivé patogeny během celého 24hodinového dávkovacího intervalu. U beta-laktamů, které mají sérový poločas ≤ 2 hodiny, je však nutné časté dávkování nebo kontinuální infuze, aby se optimalizovalo načasování koncentrací nad MIC.

Většina antibakteriálních léčiv má antibakteriální aktivitu závislou na expozici, kterou nejlépe charakterizuje poměr AUC-MIC (viz obrázek Čas versus koncentrace jedné dávky teoretického antibiotika). Příklady jsou vankomycin, tetracykliny a klindamycin.

Čas vs koncentrace jedné dávky teoretického antibiotika

Světová zdravotnická organizace (WHO) dnes zveřejnila novou zprávu (v angličtině) o antibakteriálních lécích, včetně antibiotik, v klinických a preklinických studiích po celém světě. Navzdory skutečnosti, že počet antibakteriálních léků v klinických studiích vzrostl z 80 v roce 2021 na 97 v roce 2023, je naléhavá otázka vytváření nových inovativních léků pro léčbu nebezpečných infekčních onemocnění, které by mohly nahradit stávající antibiotika ztrácejí svou účinnost v důsledku širokého používání.

Tato výroční zpráva, publikovaná od roku 2017, analyzuje, do jaké míry je současný výzkum a vývoj (R&D) schopen uspokojit poptávku po lécích pro boj s infekcemi způsobenými bakteriemi odolnými vůči lékům, které představují největší hrozbu pro lidské zdraví a které se objevují na seznamu prioritních bakteriálních patogenů WHO pro rok 2024 (v angličtině). Cílem obou dokumentů je vést výzkumné a vývojové aktivity související s vývojem antimikrobiálních léčiv tak, aby účinněji čelily stále rostoucí hrozbě antimikrobiální rezistence (AMR).

AMR nastává, když bakterie, viry, plísně a paraziti přestanou reagovat na léky, což vede ke zhoršení infekčních onemocnění, zvýšenému riziku šíření obtížně léčitelných infekcí a zvýšené nemocnosti a úmrtnosti. AMR je z velké části způsobena nesprávným používáním a nadužíváním antimikrobiálních látek; Přesto paradoxně velké množství lidí na celém světě stále nemá přístup k základním antimikrobiálním lékům.

„Antimikrobiální rezistence roste a tempo vývoje nových, špičkových léků pro boj s nejnebezpečnějšími a nejsmrtelnějšími bakteriemi je příliš pomalé,“ řekl úřadující ředitel ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb Dr. Dr. Yukiko Nakatani, zástupkyně generálního ředitele WHO pro antimikrobiální rezistenci. – Inovativních léků je akutní nedostatek, a když se objeví nové registrované léky, stává se vážným problémem zajištění jejich dostupnosti. Antibakteriální léky se jednoduše nedostávají k pacientům, kteří je zoufale potřebují, a to se děje ve všech zemích bez ohledu na výši příjmu.“

Problém není jen v tom, že je ve vývoji příliš málo antibakteriálních léků, vzhledem k dlouhým dodacím lhůtám a pravděpodobnosti selhání, ale také v tom, že neexistuje dostatek skutečně inovativních vývojů. Z 32 antibiotik vyvíjených k léčbě infekcí způsobených patogeny na seznamu priorit lze pouze 12 považovat za inovativní. Navíc pouze 4 z těchto 12 léků jsou aktivní alespoň proti jednomu „kritickému“ patogenu, tj. jednomu klasifikovanému jako nejnebezpečnější. a podle priority, umístěné nad ostatními patogeny v seznamu, kterým je přiřazena vysoká a střední priorita. Ve vývoji léků je mnoho mezer: například neexistují žádné léky pro děti, žádné perorální lékové formy, které by byly vhodnější pro ambulantní použití, nebo léky pro boj s rostoucí lékovou rezistencí.

Určitý optimismus vyvolává rostoucí pozornost věnovaná netradičním biologickým činidlům, jako jsou bakteriofágy, protilátky, antivirotika a imunomodulační léky a látky modulující mikrobiom jako komplementy nebo alternativy antibiotik. Existují však určité potíže spojené se studiem a regulací alternativních léků. Je zapotřebí dalšího úsilí na podporu klinického výzkumu a hodnocení těchto léků, aby se určilo, kdy a jak lze tyto látky použít v klinické praxi.

Z rozboru antibakteriálních léčiv registrovaných v posledních letech vyplývá, že od 1. července 2017 bylo vydáno registrační osvědčení na 13 nových antibiotik, z nichž pouze 2 patří do nové chemické skupiny léčiv a lze je uznat jako inovativní; To jasně ukazuje vědecké a technické potíže spojené se získáváním nových antibakteriálních léků, které by byly účinné jak proti bakteriím, tak bezpečné pro člověka.

Kromě těchto antibiotik byly schváleny 3 netradiční léky, které jsou všechny na bázi fekálních mikroorganismů a jsou určeny k obnově střevní mikroflóry pro prevenci opakované infekce Clostridioides difficile u dospělých, kteří podstoupili antibiotickou léčbu.

Řada léčiv v preklinické fázi se aktivně rozšiřuje a vyznačuje se inovativní povahou: počet kandidátských látek v preklinické fázi zůstal za poslední 4 roky stabilní a zahrnuje mnoho netradičních léčiv. Pozornost zůstává na gramnegativních patogenech rezistentních na antibiotika poslední instance. Gramnegativní bakterie mají přirozenou schopnost nacházet nové způsoby, jak odolávat lékům a mohou předávat svůj genetický materiál jiným bakteriím, což jim umožňuje stát se odolnými i vůči antibiotikům.

Zdá se, že se zpomalil proces přechodu k tvorbě antibakteriálních léků namířených proti jednomu patogennímu mikroorganismu. Použití léků určených k boji s jedním konkrétním mikroorganismem vyžaduje dostupnost široce dostupných a levných rychlých diagnostických nástrojů, které umožňují identifikaci specifického typu infekčního agens za účelem výběru vhodného léku.

Větší transparentnost informací o nových antibakteriálních léčivech ve vývoji by mohla usnadnit spolupráci na potenciálně inovativních, ale komplexních projektech, pomoci vědcům a vývojářům léčiv a podnítit větší zájem a financování ve vývoji nových antibakteriálních léčiv.

Snahy o vývoj nových antibakteriálních léků musí doprovázet práce na zajištění rovného přístupu k nim, zejména v zemích s nízkými a středními příjmy. Jednou z klíčových podmínek úspěchu aktivit ke zmírnění dopadu AMR na veřejné zdraví a ekonomiku je zajištění univerzálního přístupu ke kvalitním a cenově dostupným prostředkům prevence, diagnostiky a léčby infekčních onemocnění, jak je opakovaně uvedeno ve Strategických a operačních prioritách WHO pro boj s bakteriálními infekcemi rezistentními vůči léčivům ve zdravotnictví, rezoluci o AMR přijatou na 77. světovém zdravotnickém shromáždění a přístup k AMR zaměřený na lidi (v angličtině), jakož i balíček základních opatření pro boj s AMR.