Pomáhají čípky Viferon při horečce?

Pro citaci: Gatich R.Z., Kolobukhina L.V., Isaeva E.I., Burtseva E.I., Orlova T.G., Voronina F.V., Malinovskaya V.V. Účinnost Viferonu® při chřipce u dospělých pacientů. RMZh. 2004;14:898.

Chřipka a další akutní respirační virové infekce (ARVI) zaujímají přední místo ve struktuře infekční patologie a tvoří až 80 % [1]. Podle Světové zdravotnické organizace každý rok onemocní akutními respiračními virovými infekcemi až 25 % světové populace [2]. Každoroční chřipkové epidemie, ke kterým dochází na pozadí sezónního nárůstu akutních respiračních virových infekcí, způsobují obrovské ekonomické škody společnosti a veřejnému zdraví. Roční ekonomické škody v Rusku tak dosahují více než 10 miliard. rub. [3]. Zvyšuje se úmrtnost lidí nad 65 let na kardiovaskulární a respirační onemocnění; Příčinou smrti je často rozvoj sekundárních bakteriálních komplikací, zejména zápalu plic. Léčba chřipky a dalších akutních respiračních virových infekcí je proto jedním z nejpalčivějších lékařských a socioekonomických problémů. Vzhledem k tomu, že nebyly vyvinuty žádné chemoterapeutické léky proti řadě patogenů způsobujících akutní respirační virové infekce, mají zvláštní význam prostředky pro zvýšení nespecifické rezistence organismu, jako jsou interferonové (IFN) přípravky. V medicíně se úspěšně používají interferonové přípravky, které kombinují vlastnosti inhibitoru virové produkce a zvýšení imunitní obrany těla. Především se to týká leukocytárních IFN a v posledním desetiletí – rekombinantních ? 2-interferony: reaferon atd. [4,5,6]. Jedním z nejpoužívanějších interferonových léků v posledních letech je Viferon ® (registrační číslo 000017/01–2000). Lék je dostupný ve formě rektálních čípků obsahujících lidský rekombinantní interferon alfa-2b, antioxidanty (vitamíny C a E). Zvolená léková forma (čípky) poskytuje jednoduchý, bezpečný a bezbolestný způsob podání [7]. Jedním z hlavních mechanismů patogeneze chřipky je tvorba volných kyslíkových radikálů (Kislev O.I. et al. // Vestn. RAMS, 1994, 9, 32–36). S tvorbou ROS může souviset mutageneze, proteolytická aktivace viru chřipky, cytopatický účinek virové infekce a destrukce kapilární sítě a kapilárních stěn. Pro rozvoj virové infekce mají mimořádný význam nevratné změny na buněčných membránách, ke kterým dochází pod vlivem oxidantů. Důsledkem peroxidace lipidů je zvýšení uvolňování lysozomálních proteáz z buněk, zvýšení proteolytické aktivity krevní plazmy, což následně způsobuje vysokou míru inaktivace a katabolismu cirkulujících molekul interferonu [8]. Zahrnutí membrán stabilizujících složek – antioxidantů – do složení léku? – tokoferolacetát (vitamin E) a kyselina askorbová (vitamin C) zajišťuje normalizaci poměru peroxidace lipidů (LPO) a plazmatické antioxidační aktivity (AOA) [9]. Komplexní složení Viferonu® má za následek 10-14násobné zvýšení antivirové aktivity a imunomodulačního účinku, stejně jako absenci vedlejších účinků. Cílem této práce bylo zjistit terapeutickou účinnost Viferonu® na chřipku u dospělých.

Materiály a metody

Sledováno bylo celkem 105 pacientů s nekomplikovanou chřipkou, hospitalizovaných v Městské klinické nemocnici č. 1 v Moskvě v období epidemického nárůstu incidence v letech 2000–2003. Studie zahrnovala pacienty v prvních dvou dnech nemoci, s výraznými příznaky onemocnění: kombinace katarálních příznaků, příznaků intoxikace, tělesné teploty? 38,0 °C. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s použitím srovnávacího léku. Byli vyšetřeni pacienti obou pohlaví ve věku 15 až 60 let. Všichni pacienti jsou rozděleni do 3 hlavních skupin. V první (experimentální) skupině dostávalo 35 (33,3 %) pacientů testovaný lék – Viferon-2 (500 000 IU), 1 čípek 2x denně, průběh léčby byl 5 dní. Ve druhé (kontrolní) skupině dostalo 30 (28,6 %) pacientů placebo – vzhledově identické čípky obsahující pouze základ – kakaové máslo, ve stejném dávkování. Ve třetí skupině (srovnávací skupina) byl arbidol (srovnávací lék) použit u 40 (38,1 %) pacientů s nekomplikovanou chřipkou v dávce 0,2 g (2 tablety) čtyřikrát denně po dobu 5 dnů. Kurzová dávka je 4,0 g Diagnóza respiračního onemocnění je potvrzena laboratorními testy: stanovení virových antigenů v nátěrech z nosní sliznice metodou imunofluorescence (IF) (33,3 %), enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) – stanovení. antigenů respiračních virů ve výtěrech z nosohltanu a protilátek proti nim v krevním séru v 70 %, resp. 98,6 %. U všech pacientů s chřipkou (100 %) vykázala reakce inhibice hemaglutinace čtyřnásobné nebo více zvýšení specifických protilátek v párových krevních sérech. U 4 pacientů s chřipkou (13 %) byly kmeny chřipkových virů podobné referenčním virům A/New Caledonia/12,4/20(H99N1), A/Fujian/1/411(H02N3) izolovány z výplachů z nosní sliznice na buněčná kultura MDSC, A/Moscow/2/10 (H99N3) a B/Hong Kong/2/330 [200]. U 11 pacientů byly vyšetřeny indikátory stavu imunity a interferonu. Fenotyp subpopulací lymfocytů byl stanoven pomocí průtokové cytometrie s monoklonálními protilátkami (CD72, CD3, CD4, CD8) [20], sérovými imunoglobuliny IgG, IgM podle Manchini G et al. [12], indikátory rozšířeného stavu interferonu [13]. Statistické zpracování získaných výsledků bylo provedeno pomocí programu STATISTICA pro WINDOWS. K testování spolehlivosti hypotéz bylo použito neparametrické Mann–Whitney (U) (pro srovnání mezi skupinami) a Wilcoxon (T) (pro srovnání v rámci skupin) kritéria [14].

Výsledky a diskuse

Mezi sledovanými pacienty převažovali mladí lidé, což je spojeno s výběrem pacientů bez doprovodných chronických onemocnění. Lidé do 40 let v první skupině tvořili 94,2 %, ve druhé – 100 %, ve třetí – 95 %. U všech pacientů začala chřipka akutně, zimnicí (98 %), rychlým zvýšením teploty, která dosáhla maximálních hodnot na konci prvního – začátku druhého dne a u 74,3 % pacientů byla pozorována během rozmezí 39,1 °C – 40,0 °C. Bolest hlavy (90,4 %) se objevila v prvních hodinách onemocnění, ve 43,8 % byla doprovázena závratí, téměř všichni pacienti zaznamenali bolesti svalů (87,6 %) a slabost (100 %). U některých pacientů se objevila nauzea (20 %), zvracení (7,6 %), meningismus (4,7 %) a krátkodobá ztráta vědomí (12,3 %). Při vyšetření byla u většiny pacientů zjištěna skleritida, cyanóza sliznice orofaryngu a rtů (42,8 %). Hemoragický syndrom ve formě krvácení z nosu a krvácení na sliznicích orofaryngu se vyskytl u 12,3 % a 15,2 % pacientů. Katarální příznaky byly přítomny téměř u všech pacientů: středně těžké projevy rýmy (91,4 %), které byly nejčastěji vyjádřeny jako ucpaný nos, suchý kašel (88,5 %), který byl u 43,8 % doprovázen bolestí podél průdušnice. U 6 pacientů (5,7 %) byla tracheitida kombinována s laryngitidou. Při poslechu plic bylo obvykle slyšet drsné dýchání a suché, rozptýlené sípání. V prvních dnech onemocnění byl krevní tlak snížen u 75,4 % pacientů (systolický 100–90, diastolický 60–50 mm Hg). Pulsová frekvence ve všech případech odpovídala teplotě. Onemocnění se tedy vyznačovalo akutním začátkem, vysokou teplotou, příznaky toxikózy od prvního dne nemoci (cyanóza sliznic a rtů, závratě, nevolnost a zvracení, krvácení z nosu) a poškozením horních cest dýchacích (rýma resp. ucpaný nos, suchý kašel, tracheitida). Všichni pacienti měli středně těžkou formu onemocnění. Ukazatele imunitního a interferonového stavu byly studovány dvakrát: v akutním období onemocnění (1–2 dny nemoci) a v období rekonvalescence (6–8 dní nemoci). Na základě výsledků studií zdravých jedinců (dárců krve) bylo zjištěno, že v 90 % případů titry cirkulujícího IFN nepřekračují základní hodnoty (? 4 jednotky/ml), tzn. jsou v rozmezí fyziologických koncentrací. U zdravých jedinců je vysoká (?) pozorována v 80 % případů. 1280 U/ml) a průměrná hladina (32–64 U/ml) produkce IFN-? A – ? leukocyty indukované in vitro [16,17]. Při studiu parametrů interferonového statusu před zahájením léčby došlo k poklesu titrů indukovaného ? –IFN v 34,7 % (84,55±12,46 U/ml) a? –IFN u 30,6 % pacientů (10,12±1,29 U/ml), u 36,1 % pacientů bylo zjištěno zvýšení koncentrace sérového IFN (11,64±1,26 U/ml), u 51,4 % Schopnost krevních leukocytů spontánně Produkce IFN (16,53±2,17 U/ml). Podobný obraz stavu IFN je charakteristický pro akutní virovou infekci a byl popsán v dříve provedených studiích [18,19,20]. Během akutního období onemocnění, na pozadí vysoké teploty a těžké intoxikace, nebyl sérový IFN detekován u 63,9 % pacientů (? 4 U/ml), 48,6 % vykazovalo nedostatek schopnosti leukocytů spontánně produkovat IFN (? 4 jednotky/ml), úroveň produkce? – A ? –IFN leukocyty během indukce in vitro zůstal vysoký u 65,3 % a 69,4 % pacientů (v tomto pořadí) (461,4±24,5 U/ml, 55,33±2,1 U/ml). Virus chřipky má výraznou schopnost indukovat interferon [17], u těchto pacientů se však ukazatele stavu IFN nelišily od ukazatelů u zdravých jedinců. To může odrážet snížený odpor těla. U všech pacientů (100 %) před zahájením léčby současně došlo k supresi T-buněčné vazby imunity: hladina CD3 byla 45,27±0,72 % u 100 % pacientů, CD4 – 27,88±0,7 % u 34,7 % pacientů, CD8 – u 94,4 % pacientů bylo 10,67±0,15 %. Nárůst počtu cirkulujících imunitních komplexů více než 2krát byl zaznamenán ve 100 % případů, průměrné hodnoty byly 57,0±1,9 %. Analýza klinického obrazu onemocnění před zahájením léčby u pacientů užívajících Viferon, Arbidol a placebo ukázala, že srovnávané skupiny byly srovnatelné z hlediska frekvence hlavních klinických příznaků. Kritériem účinnosti léčby byla doba normalizace teploty, zvrácení symptomů toxikózy a vymizení katarálních symptomů. jasný pozitivní terapeutický účinek Viferonu . K normalizaci teploty u pacientů léčených Viferonem a Arbidolem došlo rychleji než ve skupině s placebem. Po 24 hodinách od zahájení léčby tedy teplota klesla k normálu u 48,6 % pacientů ve skupině užívající Viferon, u 17,5 % ve skupině užívající Arbidol a u 3,3 % ve skupině užívající placebo (p<0,01). Druhý den léčby mělo normální teplotu 60 % pacientů ve srovnávací skupině, 82,9 % v experimentální skupině a 13,3 % v kontrolní skupině (p<0,01). U 23,3 % pacientů ve skupině s placebem přetrvávala zvýšená teplota až do pátého dne (obr. 1). Průměrná délka febrilní periody v experimentální skupině byla 1,54±0,13 dne, ve srovnávací skupině – 2,13±0,16 dne, v kontrolní skupině – 3,55±0,21 dne (p<0,05). Průměrná doba trvání toxikózy u pacientů užívajících Viferon byla také významně kratší a činila 2,12±0,15 dne ve srovnání s pacienty užívajícími arbidol (2,77±0,2 dne) a placebo (2,88±0,18 dne) (p<0,05). Kašel trval v průměru 4,03±0,31 dne, 5,68±0,28 dne a 6,12±0,3 dne. Rýma 2,61±0,15, 3,46±0,23 a 4,77±0,29 dne, v daném pořadí (obr. 2). Imunologické studie provedené během léčby ukázaly, že Viferon má výrazný imunomodulační účinek: zvyšuje celkový počet T-lymfocytů (CD3) a T-pomocníků (CD4), urychluje fagocytární aktivitu a eliminaci CIC (tabulka 1). Analýza dynamiky indikátorů stavu IFN odhalila korekční účinek Viferonu na tvorbu interferonu: vymizení sérového (patologického) IFN (~ 4 U/ml), vymizení spontánní produkce IFN leukocyty (~ 4 U/ml), zvýšená syntéza z ? –IFN (61,3±5,9 U/ml), normalizace úrovně produkce leukocyty? –IFN u pacientů s původně vysokými i nízkými hodnotami (231,1±64,2 U/ml). U pacientů užívajících arbidol bylo také zaznamenáno vymizení sérového IFN a spontánní produkce IFN leukocyty během období rekonvalescence, ale nedošlo k obnovení indukované produkce? –IFN nenastal, zatímco schopnost tvořit ? – IFN indukovaný leukocyty se zvýšil na spodní hranici normálu (36,8±8,9 U/ml). Ve skupině s placebem nedošlo k obnovení stavu IFN. Během léčby Viferonem a Arbidolem byla zaznamenána dobrá snášenlivost. Během léčby přípravkem Viferon nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Závěr

Na základě prezentovaných údajů lze tedy konstatovat, že Viferon má výrazný terapeutický účinek na chřipku, spočívající ve spolehlivém zkrácení doby normalizace teploty a vymizení příznaků intoxikace, jakož i zkrácení katarálních příznaků.