Leukémie – příznaky, léčba, příčiny

Leukémie (leukémie, rakovina krve) u dětí je akutní nebo chronická maligní léze hematopoetického systému, při které jsou dospělé krvinky nahrazeny nezralými blastovými prvky řady leukocytů. V průběhu času takové buňky pronikají z krevního řečiště do jiných vnitřních orgánů a lymfatických uzlin, což způsobuje četné metastázy. Diagnostiku, hodnocení příznaků, léčbu akutní a chronické leukémie u novorozenců, dětí do jednoho roku, od 2 do 10 let a u dospívajících nad 11–15 let provádějí onkologové a hematologové za případné účasti řady dalších specialistů.

Leukémie patří do skupiny systémových hemoblastóz a zaujímá přední místo mezi ostatními podobnými patologiemi. Podle statistik se největší počet zjištěných příznaků akutní leukémie vyskytuje u dětí ve věku 2–3 až 5–6 let. Obecně je incidence až 4–5 miminek na 100 000 dětí. Závažnost problematiky dětské leukémie je dána každoročně rostoucím počtem nemocných dětí a vysokou úmrtností.

Klasifikace

S přihlédnutím k délce trvání patologie se rozlišují dvě hlavní formy onemocnění: akutní a chronické. Akutní leukémie trvá u dětí 1–2 roky a je provázena zjevnými příznaky, chronický typ trvá déle než 2 roky. V převážné většině případů jsou diagnostikovány akutní formy patologie. Další vzácnou možností je vrozená leukémie, která tvoří až 0,2 % případů z celkového počtu nemocných dětí.
V závislosti na vlastnostech nádorových buněk jsou akutní leukémie:

• lymfoblastické (ALL);
• myeloidní (AML);
• nelymfoblastické (NLL).

Chronické formy mohou být také lymfoblastické nebo nelymfoblastické, ale jsou vzácné.

S ohledem na klinické příznaky a fázi vývoje leukémie u dětí a dospívajících se rozlišují následující typy patologie:

• akutní (první) fáze, včetně období od objevení se prvních příznaků leukémie po zlepšení stavu dítěte a stabilizaci laboratorních parametrů v krevních testech na pozadí předepsané terapie;
• druhá fáze, kdy dojde k úplné nebo neúplné remisi;
• třetí fáze, ve které děti vykazují známky relapsu leukémie.

Existuje také mnoho dalších klasifikací, které rozlišují různé formy patologie s přihlédnutím k morfologickým, biochemickým, imunologickým a dalším parametrům lymfoblastů.

Příčiny

Navzdory mnohaletému studiu rakoviny stále odborníci nedokážou pochopit, na jakých principech se nemoc vyvíjí a proč postihuje některé lidi, zatímco jiným, z hlediska jejich zdravotního stavu pravděpodobnějším pacientům, se vyhýbají.

Byla však identifikována řada faktorů, které mohou přímo či nepřímo spustit nástup leukémie. Tyto zahrnují:

• dlouhodobé nebo jednorázové, ale velkoplošné ozařování těla;
• život v ekologicky nepříznivých regionech se znečištěnou vodou, ovzduším, přítomností průmyslových podniků v blízkosti obytných oblastí atd.;
• dědičná predispozice;
• různé genetické poruchy, včetně Downova syndromu, neurofibromatózy a dalších stavů;
• nadměrné vystavení slunci;
• akutní infekční nemoci.

Mezi pravděpodobné příčiny rozvoje leukémie u malých dětí odborníci považují pasivní kouření, kdy děti v důsledku škodlivé závislosti dospělých neustále inhalují tabákové kouřové produkty. V dospívání může být impulsem pro vznik onemocnění aktivní kouření, včetně speciálních směsí nebo zakázaných látek. Drogová nebo alkoholová závislost těhotné nebo kojící matky může také způsobit leukémii u dětí.

Zdrojem patologie může být chemoterapie nebo radiační terapie u jiných stavů maligní povahy. U některých dětí odborníci spojují vznik leukémie s polycytemií, primárními imunodeficity a nemocemi, které potlačují imunitní obranu.

Příznaky leukémie

Příznaky leukémie u dětí nezávisí na příčině, i když doprovodné nebo základní patologie mohou zanechat stopy na klinickém obrazu. Příznaky se objevují v závislosti na stadiu a formě onemocnění.

Důležité: pouze lékař může identifikovat projevy charakteristické pro leukémii, oddělit je od známek jiných patologií a předepsat vhodné vyšetření.

Počáteční příznaky leukémie u dětí jsou:

• únava;
• bolesti svalů, kostí a kloubů;
• špatný spánek;
• snížená chuť k jídlu;
• ztráta hmotnosti;
• periodické zvýšení tělesné teploty bez zjevného důvodu.

Leukémie se v některých případech projevuje jako hemoragický syndrom, kdy je u dítěte narušena srážlivost krve, a proto i drobné poškození kůže vede k prodlouženému krvácení. Tento stav je také charakterizován krvácením z očí, nosu, uší a vnitřním krvácením v různých tělesných systémech.

Další příznaky dětské leukémie mohou zahrnovat následující příznaky:

• bledá kůže a sliznice;
• žloutnutí kůže, často se zemitým, šedým nádechem;
• různé léze ústní dutiny s ulcerací sliznic (gingivitida, stomatitida);
• zduřené lymfatické uzliny;
• často se opakující epizody akutní tonzilitidy;
• poškození slinných žláz, projevující se zvýšenou nebo nedostatečnou produkcí tekutin, bolestí v oblasti, kde se nacházejí slinné vývody;
• zvětšení jater a sleziny.

U některých dětí, nejčastěji nad 6–12 let, se leukémie projevuje jako syndrom intoxikace, kdy vystupují do popředí celkové známky malátnosti:

• zimnice;
• dušnost;
• závratě;
• bolesti hlavy;
• nevolnost;
• zvýšené pocení;
• slabost;
• únava;
• subfebrilní teplota.

V tomto stavu může jakákoli infekční léze těla vést ke smrtelným událostem: mnoho dětí s leukémií umírá na běžná virová onemocnění, která jsou komplikována zápalem plic nebo sepsí na pozadí maligního poškození krve.

Typické příznaky leukémie u dětí ve věku 3–4 let jsou:

• vzhled krevních nečistot v moči;
• děložní, nosní a žaludeční krvácení;
• snížená tělesná hmotnost;
• krvácení v kloubních dutinách;
• tvorba četných subkutánních hematomů;
• hromadění krve ve sliznicích.

V některých případech, pokud patologický proces postihuje míchu, může dojít k paralýze, snížené citlivosti dolních končetin a inkontinenci moči a stolice.

LeukózaNebo leukémie – onemocnění kostní dřeně, někdy běžně označované jako „rakovina krve“. U leukémie je narušena normální tvorba krve: vzniká nadbytek abnormálních nezralých krvinek, obvykle prekurzorů bílých krvinek. Tyto blastové buňky, množící se a hromadící se v kostní dřeni, narušují tvorbu a fungování normálních krvinek, což způsobuje hlavní příznaky onemocnění.

Jak je známo, různé krvinky se vyvíjejí odlišně a mají různé prekurzory, to znamená, že patří do různých linií krvetvorby (viz schéma v článku „Hematopoéza“). Linie krvetvorby, která dává vznik lymfocytům, se nazývá lymfoidní; zbytek leukocytů a dalších krvinek patří myeloidní linky. V souladu s tím se rozlišuje mezi leukemiemi z prekurzorových buněk lymfocytů (takové leukémie se nazývají lymfoblastické, lymfocytární nebo jednoduše lymfocytární leukémie) a prekurzory jiných buněk (takové leukémie se nazývají myeloblastické, myeloidní nebo jednoduše myeloleukémie).

Akutní myeloidní leukémie (AML, akutní myeloidní leukémie, akutní myeloidní leukémie, akutní nelymfoblastická leukémie) je onemocnění, které je u dětí poměrně vzácné, ale jeho výskyt stoupá s věkem. Termín „akutní“ znamená, že onemocnění postupuje rychle, na rozdíl od chronické leukémie. Termín „myeloidní“ (viz výše) znamená, že nezralé buňky, které tvoří základ onemocnění, patří do tzv. myeloidní linie krvetvorby. Tyto buňky jsou obvykle myeloblasty a jejich potomci, ale mohou být přítomny i jiné typy blastových buněk.

V rámci francouzsko-americko-britské morfologické klasifikace (FAB) se rozlišuje 8 hlavních variant AML.

Některé velmi vzácné varianty AML nejsou v tomto seznamu zahrnuty. Varianty OML od M3 do M7, které mají svá vlastní jména a některé specifické rysy, jsou podrobněji zkoumány v samostatných částech naší referenční knihy.

Četnost výskytu, rizikové faktory

AML tvoří asi 15 % všech případů onkologických onemocnění hematopoetického systému u dětí, to znamená, že se u nich vyskytuje mnohem méně často než akutní lymfoblastická leukémie. Mezi dětmi do 14 let je incidence AML přibližně 0.6-0.8 případů na 100 tisíc lidí za rok, po 40-45 letech však dochází k prudkému nárůstu výskytu. Většina pacientů s AML jsou starší lidé. Na rozdíl od akutní lymfoblastické leukémie, kde je vrchol výskytu pozorován v dětství, u AML tvoří děti pouze 10 % pacientů.

Ve většině případů AML nelze identifikovat žádnou přímou příčinu. Pravděpodobnost rozvoje AML však zvyšují některé faktory: expozice řadě chemických léků, ionizujícímu záření (včetně předchozí léčby jiných onkologických onemocnění). Někdy se mezi blízkými příbuznými vyskytují případy AML, což svědčí o určité roli genetické predispozice. Ale specifické genetické rysy, které zvyšují riziko vzniku leukémie, nebyly dosud v mnoha případech identifikovány, ačkoli výzkum pokračuje.

Rozvoji AML mohou předcházet některá onemocnění hematopoetického systému, jako je myelodysplastický syndrom. Pak se mluví o sekundární leukémii. A konečně, riziko AML se zvyšuje u určitých genetických abnormalit, včetně Downova syndromu, Fanconiho anémie atd.

Příznaky a příznaky

AML má mnoho různých rysů a může se projevovat u různých pacientů odlišně. Hlavními příznaky anémie jsou obvykle: únava, bledost, dušnost, ztráta chuti k jídlu. Nedostatek krevních destiček se projevuje zvýšeným krvácením z řezných ran a modřin, krvácením z nosu a „bezpříčinným“ výskytem modřin a hematomů. Infekce rezistentní na léčbu nejsou neobvyklé, protože pacient má příliš málo „normálních“ (zralých) bílých krvinek, aby s nimi mohl bojovat. Může dojít k poškození sliznic úst a trávicího traktu a otokům dásní. Často je tělesná teplota zvýšená a je cítit bolest v kostech. Někdy nádory vznikají z leukemických buněk mimo kostní dřeň – myelosarkom.

Vzhledem k tomu, že většina příznaků může být spojena s jinými onemocněními a nejsou specifické pro AML, je před zahájením léčby nutné upřesnit diagnózu na základě laboratorních metod, která se naléhavě provádí v nemocničním prostředí.

diagnostika

U AML dochází ke změnám v obvyklém klinickém krevním testu: nedostatek červených krvinek a krevních destiček, často nadbytek bílých krvinek, přičemž mnohé z nich jsou nezralé formy. Ale spolehlivou diagnózu lze stanovit pouze vyšetřením vzorku kostní dřeně. Podle kritérií Světové zdravotnické organizace je diagnóza AML stanovena, pokud je obsah myeloblastů v kostní dřeni alespoň 20 % (podle francouzsko-americko-britské klasifikace FAB je prahová hodnota 30 %).

Pro léčbu a hodnocení prognózy onemocnění je důležité nejen potvrzení diagnózy leukémie, ale také odlišení akutní lymfoblastické leukémie od AML, odlišení leukémie od myelodysplastického syndromu a stanovení konkrétní varianty AML (viz. výše). K tomuto účelu se využívá nejen morfologické vyšetření buněk (mikroskopické vyšetření speciálně barvených preparátů), ale také cytochemický rozbor a také imunofenotypizace (studium proteinových antigenů na povrchu buněk). Cytogenetické studie slouží k detekci chromozomálních přestaveb, především translokací, které mají velký význam pro stanovení varianty onemocnění a prognózy. Stále větší roli hraje také molekulárně genetická analýza.

Přesná diagnostika AML a jejích variant je někdy složitý úkol vyžadující zapojení vysoce kvalifikovaných hematologů a hematopatologů do diagnostického procesu.

Stejně jako u akutní lymfoblastické leukémie se výsledky diagnostických testů na AML používají ke klasifikaci pacienta do jednoho nebo druhého riziková skupina. To je nezbytné pro stanovení taktiky léčby, posouzení jak pravděpodobnosti odpovědi na chemoterapii, tak rizika následného relapsu. Pacienti ve skupině s nízkým rizikem mají větší šanci dosáhnout dlouhodobé remise standardní chemoterapeutickou léčbou, zatímco u pacientů ve skupině s vysokým rizikem bude úspěšnost terapie zvažována podstoupením transplantace kostní dřeně.

Rizikovou skupinu určuje mnoho faktorů. Uveďme si některé z nich:

• Věk: Pacienti středního a staršího věku mají v průměru horší prognózu než děti a mladí dospělí.
• Chromozomální změny v leukemických buňkách. Translokace t(15;17) nebo t(8;21) tedy určují nižší riziko u pacientů. Zároveň jsou například určité cytogenetické změny spojeny se zhoršující se prognózou.
• Varianta leukémie. Některé varianty AML (např. M0, M6, M7) jsou spojeny s vysokým rizikem, některé naopak poměrně dobře reagují na moderní terapii (AML M3).
• Vyšší riziko je spojeno se sekundární leukémií, která se vyskytuje v souvislosti s jiným hematologickým onemocněním – jako je myelodysplastický syndrom nebo Fanconiho anémie – nebo po léčbě (chemoterapie, ozařování) pro zhoubný nádor. Riziko se také zvyšuje, pokud se leukémie opakuje.

Léčba

Hlavní léčbou AML je chemoterapie. Stejně jako u akutní lymfoblastické leukémie zahrnuje léčba fáze indukce remise a fáze konsolidace; Někdy se používá i podpůrná terapie.

Vyvolání remise – intenzivní terapie zaměřená na dosažení remise leukémie. U většiny typů AML se indukce remise provádí pomocí intenzivní chemoterapie cytarabinem (cytosar) a antracykliny (daunorubicin, idarubicin), někdy s přidáním dalších léků, jako je etoposid nebo mitoxantron.

Specifikem terapie akutní promyelocytární leukémie (AML M3) je použití léku ATRA (kyselina all-trans-retinová) nebo jiných léků s podobným účinkem (oxid arsenitý).

Pokud se v důsledku indukční terapie ukáže, že v kostní dřeni je méně než 5 % blastových buněk (na pozadí obnovy krvetvorby) a pacient nemá žádné další projevy onemocnění, pak je konstatována remise. bylo dosaženo.

V důsledku indukčních cyklů lze u většiny pacientů dosáhnout remise. Dosaženou remisi však nelze udržet bez terapie. konsolidace, tedy konsolidaci remise. Ve fázi konsolidace jsou zbytková množství abnormálních blastových buněk zničena, aby se zabránilo relapsu onemocnění. Nejdůležitějším lékem v konsolidační fázi léčby AML je cytarabin včetně vysokodávkovaného; Často se k němu přidávají další léky v různých kombinacích.

Chemoterapeutické režimy, které zahrnují fludarabin, se často používají v léčbě relapsu AML.

Ve stádiu indukce a konsolidace se intravenózní podávání chemoterapeutických léků provádí v nemocničním prostředí.

Udržovací terapie se nepoužívá ve všech případech (na rozdíl od akutní lymfoblastické leukémie), ale je důležitá u M3 varianty AML. Tato terapie je méně intenzivní než indukční a konsolidační terapie a nevyžaduje pobyt v nemocnici.

Někdy se v případě AML k terapii přidávají moderní cílené léky. Specifické léky závisí na genetických vlastnostech nádorových buněk. Například lék sorafenib je účinný proti určité genetické poruše.

Neuroleukémie je u AML méně častá než u akutní lymfoblastické leukémie. Někdy se ale vyskytuje, častěji u dětí s AML variantami M3, M4 a M5. K její léčbě a prevenci lze použít cytarabin, metotrexát a lékařem podávané glukokortikosteroidy. intratekální, pomocí lumbální punkce páteřního kanálu.

Pro snížení pravděpodobnosti relapsu je u některých pacientů indikována transplantace kostní dřeně. Používá se častěji u AML než u akutní lymfoblastické leukémie. Indikacemi k transplantaci mohou být např.

• varianta onemocnění spojená s vyšším rizikem (viz výše)
• cytogenetické změny v leukemických buňkách spojené s vysokým rizikem,
• relaps leukémie,
• sekundární AML, která se rozvine na pozadí myelodysplastického syndromu nebo jiného krevního onemocnění nebo po předchozí léčbě maligních nádorů.

Pravděpodobnost úspěchu transplantace je nejvyšší, pokud je provedena po dosažení první remise. Transplantace se u dětí provádějí častěji než u dospělých a jsou v průměru úspěšnější. Neustále se pracuje na zlepšení režimů transplantace.

Během intenzivní chemoterapie AML je normální krvetvorba téměř vždy do určité míry potlačena. Proto mnoho pacientů s AML vyžaduje transfuze krevních složek: krevních destiček k prevenci krvácení a červených krvinek k léčbě anémie.

Vzhledem k tomu, že jak samotná leukémie, tak i chemoterapie používaná při její léčbě prudce snižují odolnost organismu vůči různým infekcím, pacienti často potřebují během léčby účinná antibakteriální, antimykotická a antivirová léčiva k prevenci a léčbě infekčních komplikací. Nebezpečí představují běžné i oportunní infekce.

Léčba AML ukládá omezení pacientova životního stylu. Při intenzivní chemoterapii je nutné dodržovat dietu a přísná hygienická pravidla a také minimalizovat kontakt s vnějším světem, aby nedošlo k infekcím. Lékaři a sestry informují každého pacienta o tom, co může a co nemůže v aktuální fázi léčby dělat.

Celková délka léčby různých forem AML se pohybuje od několika měsíců až po (v případě varianty M3) 2–3 roky.

Neustále se objevují nové cílené léky, které pomáhají léčit pacienty se složitými případy AML. Některým pacientům pomáhá například venetoklax (Venclexta) a/nebo daratumumab (Darzalex). Někdy se používá konjugovaný lék gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg). Kromě toho se zlepšují protokoly transplantace kostní dřeně.

Předpověď

Bez léčby AML obvykle končí smrtí pacienta během několika měsíců, někdy dokonce několika týdnů. S moderní léčbou lze však mnohé zachránit. Prognóza závisí na konkrétním typu leukémie, chromozomálních charakteristikách leukemických buněk, věku, celkovém stavu pacienta a dalších faktorech.

V současné době je medicína ve vyspělých zemích schopna vyléčit více než 65 % dětí s AML. Zejména výsledky transplantace kostní dřeně se neustále zlepšují. Ve středním a vyšším věku je bohužel pravděpodobnost uzdravení výrazně nižší.

Je třeba poznamenat, že většina pacientů s AML jsou starší pacienti. Ve srovnání s mladými lidmi léčbu snášejí hůře a hůře na ni reagují. Pouze menšina pacientů starších 60 let dosahuje dlouhodobé remise. U ostatních se podpůrná léčba (boj s infekcemi, krevní transfuze, tišení bolesti) často stává základem prodloužení života a zlepšení jeho kvality.