Lánky v kategorii Sjogrenův syndrom

Pro citaci: Karagodina Yu.B., Ruban M.S., Savchina V.V. a další Vzácné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Klinický případ Sjogrenova syndromu během imunoterapie u pacienta s adenokarcinomem plic. Efektivní farmakoterapie. 2023; 19 (33): 12–17.

DOI 10.33978/2307-3586-2023-19-33-12-17
Efektivní farmakoterapie. 2023.Vol. 19. č. 33. Onkologie, hematologie a radiologie

Anotace
Článek
reference
angličtina

V klinické praxi onkologů se rychle rozšiřují indikace terapie inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICPI) a objevují se nové léky s podobným mechanismem účinku. V tomto ohledu je znalost vzácných imunitně zprostředkovaných nežádoucích příhod pro lékaře extrémně důležitá jak z hlediska jejich včasné detekce, tak optimalizace léčebné taktiky. Spektrum revmatologických projevů je i přes vzácnost jejich výskytu poměrně široké, což vyžaduje neustálou podrobnou akumulaci klinického materiálu a jeho analýzu.
Prezentované klinické pozorování přesvědčivě dokládá, že při předepisování ICTI v případě příznaků suspektních pro Sjogrenův syndrom (SS) je třeba provést důkladnou anamnézu a kompletní vyšetření včetně specializovaných diagnostických testů k posouzení funkce slinných a slzných žláz. Pro diferenciální diagnostiku SS s jinými nozologiemi je nutné provést rozbor sérových autoprotilátek a biopsii slinných žláz. Je nesmírně důležité pacienta neprodleně odeslat k revmatologovi, aby nedošlo ke zpoždění při stanovení správné diagnózy.
Včasná diagnostika a včasná léčba toxických reakcí jsou klíčem k úspěšné protinádorové léčbě. Dosažení tohoto cíle vyžaduje úzkou interakci mezi lékaři různých odborností, pacientem a jeho příbuznými.

KLÍČOVÁ SLOVA: rakovina plic, imunoterapie, imunitně podmíněné nežádoucí účinky, Sjogrenův syndrom, inhibitory imunitního kontrolního bodu, revmatologické projevy, kožní toxicita, multidisciplinární přístup

Rýže. 1. PET/CT s 18FDG od března 2021. Progrese po chemoterapii (podle kritéria PERCIST 1.0)

Rýže. 2. Tělesná vyrážka, červen 2021. Toxicita kůže 2. stupně (podle kritérií CTCAE 5)
Rýže. 3. Tělesná vyrážka, únor 2022. Toxicita kůže 3. stupně (podle kritérií CTCAE 5)
Rýže. 4. PET/CT s 18FDG od září 2022. Stabilizace (podle kritérií PERCIST 1.0)

Přečtěte si více

Ištění cév: léky, bylinky a lidové recepty

Role T-lymfocytů v imunologickém dohledu nad nádorovými buňkami přitahuje pozornost vědců již dlouhou dobu. Bylo to pochopení, že rakovinné buňky se nakonec mohou vyhnout útoku T-buněk, což podnítilo hledání způsobů, jak zlepšit účinnost protinádorové imunitní odpovědi. Nedávné pokroky v porozumění imunobiologii T-buněk sehrály zvláštní roli ve vývoji terapeutických strategií zaměřených na překonání mechanismů „úniku“ nádoru z rozpoznání imunitních buněk a blokáda kontrolních bodů se stala jednou z nejslibnějších možností léčby [1–3 ].

Objev a klinická aplikace inhibitorů kontrolních bodů zaměřených na cytotoxický T lymfocytární receptor 4 (CTLA-4), receptor programované buněčné smrti 1 (PD-1) a jeho ligand (PD-L2018) způsobily revoluci v léčbě rakoviny a byly oceněny Nobelovou cenou ve fyziologii nebo medicíně v roce 4 [XNUMX].

Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICPI) odstraňují omezení aktivace a udržování efektorové funkce T buněk tím, že zasahují do regulačních drah, které tuto aktivitu přirozeně inhibují [5].

Studie ukázaly, že nádorové buňky se vyznačují nadměrnou aktivitou takových drah, které ovlivňují T-lymfocyty. Proto se použití ICTI ukázalo jako účinná léčebná strategie, která v posledních letech prokázala bezprecedentní a trvalé odpovědi u určitého počtu pacientů s rakovinou [6, 7].

Senzibilizace imunitního systému inhibitory kontrolních bodů je však doprovázena jedinečným profilem vedlejších účinků. Toxicita spojená s užíváním ICTI je autoimunitní povahy a nazývá se imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (iAE) [8, 9]. Frekvence a typy různých AE závisí na profilu pacienta, diagnóze a typu užívaného léku [10]. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou kožní léze (vyrážka, svědění), gastrointestinální sliznice (průjem, hepatitida, kolitida), klouby (artralgie), žlázy s vnitřní sekrecí (hypotyreóza/hypertyreóza, adrenální insuficience, diabetes mellitus) a dýchací cesty (pleurisy). pneumonitida), nicméně téměř každá tkáň nebo orgán může být vystaven autoimunitní agresi [11]. Některé AE jsou extrémně vzácné nebo mohou být nenápadné a potenciálně přehlédnutelné. Povědomí lékařů o těchto nežádoucích účincích je důležitým aspektem určujícím úspěšnost léčebných strategií [12].

Klinický případ uvedený v tomto článku demonstruje možnou rozmanitost AE, zejména rozvoj tak vzácné nežádoucí příhody, jako je Sjogrenův syndrom (SS) u pacienta během terapie nivolumabem, který vyžadoval multimodální přístup pro včasnou diagnostiku a jmenování racionálního doprovodná terapie.

Pacient B., 54 let, v prosinci 2019 kontaktoval pneumologa na místní klinice se stížností na suchý kašel, který přetrvával od listopadu 2019 poté, co prodělal akutní respirační virovou infekci. Bylo mi diagnostikováno průduškové astma a předepsán Berodual, který měl mírně pozitivní účinek.

Poté, během rutinního lékařského vyšetření v květnu 2020, bylo provedeno vyšetření hrudních orgánů počítačovou tomografií (CT), které odhalilo mnohočetné fokální konsolidace v pravé plíci. V červnu 2020 ve Federálním státním rozpočtovém vědeckém ústavu „Ústřední výzkumný ústav tuberkulózy“ pacient podstoupil chirurgický zákrok pro diagnostické účely v rozsahu videoasistované torakoskopie vpravo, atypická resekce 1.–2. segmentu plic , přesné odstranění léze v 8. segmentu a disekce lymfatických uzlin. Morfologické vyšetření potvrdilo adenokarcinom.

Přečtěte si více

Inkubační doba drozdů u žen a mužů

V srpnu 2020 pacient kontaktoval Moskevský výzkumný ústav pojmenovaný po P.A. Herzen. Další vyšetření neodhalilo žádný důkaz přítomnosti vzdálených metastáz. Při kontrole histologického materiálu byl potvrzen středně diferencovaný adenokarcinom. Byla provedena molekulárně biologická studie nádorové tkáně. Nebyly zjištěny žádné přestavby genů ROS1 a ALK, nebyly nalezeny somatické mutace v genech EGFR a BRAF a reakce s protilátkou na onkoprotein HER2/neu byla negativní. Při hodnocení stavu PD-L1 byla membránová exprese v nádorových buňkách (TPS) 0 %. Konečná diagnóza zněla: C34.8 periferní karcinom pravé plíce T4N2M0, stadium IIIB, bez aktivačních mutací, PD-L1-negativní.

Chirurgická léčba není vzhledem k prevalenci nádorového procesu u pacienta indikována i chemoradiační terapie vzhledem k objemu primárního nádoru, který přesahuje přípustnou toleranci plicní tkáně. V tomto ohledu bylo rozhodnuto o provedení indukční chemoterapie (CT). Mezi doprovodné patologie patří kontrolovaná arteriální hypertenze, kompenzovaný diabetes mellitus 2. typu a obezita 3. stupně (body mass index – 41,6 kg/m2).

Od srpna do října 2020 pacient podstoupil tři cykly chemoterapie podle následujícího režimu: paklitaxel v dávce 175 mg/m2 + karboplatina AUC 6 první den 21denního cyklu. Podle pozitronové emisní tomografie kombinované s počítačovou tomografií (PET/CT) byla po třetím cyklu zaznamenána stabilizace procesu a absence výrazných toxických reakcí, v souvislosti s nimiž bylo rozhodnuto pokračovat v chemoterapii obsahující platinu maximální hlasitost. Od listopadu do prosince 2020 byly aplikovány další tři cykly chemoterapie podle předchozího režimu a následně PET/CT, jejichž výsledky ukázaly, že onemocnění zůstalo stabilní. Pacient byl poté držen pod dynamickým pozorováním.

Podle kontrolního PET/CT provedeného v březnu 2021 byla zaznamenána progrese onemocnění v podobě zvýšené metabolické aktivity v tkáni pravé plíce a bronchopulmonálních lymfatických uzlinách vpravo (obr. 1). V tomto ohledu bylo rozhodnuto o provedení imunoterapie (IT).

Od března 2021 byl IT nivolumab zahájen v dávce 480 mg první den 28denního cyklu. Po čtvrtém průběhu IT si pacient stěžoval na kožní vyrážky a svědění v oblasti třísel a podpaží, dále na silné sucho v ústech a žízeň (obr. 2). Vzhledem k projevům kožní toxicity 2. stupně byly lokálně předepisovány kortikosteroidy, což vyvolalo pozitivní efekt. Další vyšetření neodhalilo diabetes insipidus. Hladiny hormonů štítné žlázy, hypofýzy a nadledvin zůstaly v normálních mezích. Nebyly pozorovány žádné příznaky suchých očí ani jiné systémové projevy. Xerostomie může být způsobena nedostatečným příjmem tekutin. Pitný režim byl upraven, ale stížnosti na silné sucho v ústech přetrvávaly dva měsíce bez viditelného zlepšení. Pacient byl konzultován dermatologem, endokrinologem a revmatologem. Je podezření na Sjogrenův syndrom. Na doporučení revmatologa byla u pacientky provedena sialometrie, která prokázala významný pokles stimulované sekrece slin. Byla provedena biopsie slinných žláz a histologické vyšetření odhalilo mnohočetné velké shluky lymfocytů s atrofií acini. Krevní testy odhalily antinukleární faktor a protilátky proti jaderným antigenům La/SS-B. S přihlédnutím k získaným údajům byla u pacienta diagnostikována SS na základě klasifikačních kritérií American College of Rheumatology.

Přečtěte si více

Jak udělat správnou masáž

Klinické projevy SS podle stupnice Rheumatology Toxicity Criteria (RCTC) vyvinuté pracovní skupinou pro bezpečnost léčiv OMERACT, která se specializuje na standardizaci hodnocení nežádoucích účinků v klinických studiích, včetně revmatologie, odpovídaly 2. stupni. Byla předepsána korekční terapie ve formě náhražek slin, glukokortikosteroidů (prednisolon v dávce 0,5 mg/kg perorálně 2022x denně), která byla provázena pozitivním efektem. V únoru 3 však pacient i přes pokračující terapii zaznamenal zhoršení svého stavu: vyrážka na těle, svědění kůže a pocit žízně se zvýšily, objevila se suchá kůže a oči, objevily se známky fimózy (obr. 180 ). Byl učiněn pokus zvýšit dávkování steroidů, ale na tomto pozadí bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku na 90/19 mm Hg. st., zvýšení hladiny glukózy na 12 mmol/l, váhový přírůstek 2022 kg. K nápravě nežádoucích příhod byl pacient opakovaně konzultován dermatologem, endokrinologem, kardiologem, revmatologem a urologem. Byla provedena selekce korektivní terapie, která byla provázena pouze minimálním pozitivním efektem. Výše uvedené příznaky zhoršovaly kvalitu života pacienta, a proto bylo rozhodnuto o zrušení IT. Pravidelná vyšetření (PET/CT) v průběhu roku prokázala stabilizaci nádorového procesu. Vzhledem k dlouhodobé stabilizaci byl pacient ponechán pod přísným dynamickým sledováním. Podle kontrolních dat PET/CT ze září 4 bylo potvrzeno zachování stabilizace nádoru dosažené pomocí IT (obr. XNUMX).

Revmatologické imunitně zprostředkované nežádoucí příhody (RiAE) jsou mnohem méně časté než jiné iAE a jsou obvykle hlášeny jako izolované případy. Podle statistik jsou tedy RIAE pozorovány u 1,5–22 % pacientů a tak široký rozsah je vysvětlován přítomností určitých obtíží pro klinické lékaře v důsledku chybějících jednotných diagnostických kritérií [13, 14]. Největší kohorty pacientů s RAI byly sledovány ve velkých studiích v jednom centru. Například v retrospektivní databázi Mayo Clinic bylo hlášeno 43 případů mezi 1293 pacienty, kteří dostávali ICTI (74 % monoterapie anti-PD-(L)1), což vedlo k incidenci tohoto AE 3,3 % [15]. Francouzská prospektivní studie zahrnující 524 pacientů, z nichž 77 % dostávalo anti-PD-(L)1 přípravky, uváděla 6,6 % (n = 35) RAE [16].

Důvod několika hlášení revmatologických nežádoucích příhod s IT je multifaktoriální a zahrnuje rozmanitost symptomů, vzácnost hlášení rhAE v klinických studiích a pozdní výskyt příhod (do dvou let od zahájení IT terapie). Mnoho příznaků se může objevit samostatně nebo jako součást syndromu, který je obvykle charakterizován závažnějším průběhem. Rovněž stojí za zmínku, že pro onkologa je obtížné takové nežádoucí účinky diagnostikovat [17–19].

Nejčastějšími zprávami v literatuře jsou artralgie a myalgie spojené s léčbou inhibitory kontrolních bodů, s incidencí v rozmezí od 1 do 43 %, respektive 2 až 21 %. Kromě toho byla myalgie pozorována u 2–18 % účastníků studie užívajících nivolumab a ipilimumab a svalová slabost byla pozorována u 1 % [20].

ICTI někdy podporují aktivaci a proliferaci autoreaktivních imunitních buněk, což může vést k rozvoji SS [21, 22]. První čtyři případy SS související s imunoterapií byly popsány LC Cappelli et al. v roce 2016 [23]. Novější zprávy uvádějí klinické projevy SS na pozadí použití inhibitorů kontrolních bodů s incidencí 1,2 až 24,2 % v závislosti na diagnostických kritériích [13, 24]. Nedávno publikovaná série případů identifikovala 20 pacientů, u kterých se vyvinul SS spojený s terapií ICTI, a komplexně popsala klinický obraz. Střední věk pacientů byl 57 let (rozmezí 26–78 let), 70 % byli muži, 20 % mělo v anamnéze autoimunitní onemocnění a 85 % dostávalo monoterapii anti-PD-(L)1. U poloviny pacientů se vyskytly souběžné nerevmatologické AE. Symptomy sucha v ústech byly přítomny u všech pacientů a objevily se v průměru 70 dní po zahájení léčby ICTI. Xerostomie se obvykle vyvinula náhle, často se zhoršuje fyzickou námahou nebo v noci. U 95 % pacientů byla podle sialometrie pozorována hypofunkce slinných žláz, 45 % (n = 9) zaznamenalo suché oči a 55 % (n = 5) zaznamenalo pokles tvorby slz [25]. Podle International ImmunoCancer Registry byla mezi 26 pacienty se SS zaznamenána xerostomie v 96 % případů a xeroftalmie v 65 % [26].

Přečtěte si více

Mochna bílá: fotografie a popis rostliny

Závažné AE ovlivňují nejen kvalitu života pacientů, ale také schopnost podstoupit následnou protinádorovou léčbu, což je často kontraindikace pokračování léčby [27, 28]. Navzdory tomu nedávné publikace uvádějí vztah mezi AE a klinickou účinností ICTI u pacientů s rakovinou, pokud jde o míru odpovědi (RR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) [29, 30]. Podle údajů získaných K. Haratani et al. u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří dostávali nivolumab, byl rozvoj AE spojen s lepším PFS (9,2 měsíce versus 4,8 měsíce) a OS (nedosaženo oproti 11,1 měsíce) [31]. Pozitivní souvislost mezi AE a zlepšeným přežitím byla také prokázána u velké kohorty italských pacientů s NSCLC léčených látkami anti-PD-1. Zejména vyšší PR (46,5 vs 25,7 %), delší PFS (10,1 vs 4,1 měsíce) a OS (20,5 vs 8,5 měsíce) byly pozorovány u pacientů, u kterých se vyvinuly AE, ve srovnání s těmi, kteří je neměli [32]. Výsledky získané v retrospektivní francouzské studii, která zahrnovala 270 pacientů, potvrzují vyšší onkologickou míru výskytu AE, ale nebylo dosaženo statisticky významných rozdílů, což autoři připisují krátké době sledování [33].

Pracovní skupina OMERACT vyvinula společná kritéria toxicity pro revmatologii (RCTC), aby pomohla lékařům při výběru látek pro revmatologii. Léčba je zpravidla vícesložková a do značné míry se překrývá s léčbou používanou v revmatologické praxi.

Vyhodnocení a úspěšná léčba IA vyžaduje včasné zapojení revmatologa.

KLÍČOVÁ SLOVA: rakovina plic, imunoterapie, imunitně podmíněné nežádoucí účinky, Sjogrenův syndrom, inhibitory imunitního kontrolního bodu, revmatologické projevy, kožní toxicita, multidisciplinární přístup

Home / Časopisy / Problémy stomatologie / Ročník 18 Číslo 4 / ONEMOCNĚNÍ SJOGRENS A OSTEOPOROZA V PRAXI ZUBNÍHO LÉKAŘE: KLINICKÝ PŘÍPAD

SJOGRENSOVA NEMOC A OSTEOPOROZA V PRAXI ZUBNÍHO LÉKAŘE: KLINICKÝ PŘÍPAD

1. Ural State Medical University (Katedra terapeutické stomatologie a propedeutiky zubních nemocí, profesor katedry)

2. Ural State Medical University (Katedra terapeutické stomatologie a propedeutiky zubních nemocí, odborný asistent katedry)