Lánky v kategorii Angelmanův syndrom

Angelmanův syndrom – genetické onemocnění charakterizované přítomností neurologických příznaků a mentální retardací. Projevuje se jako intelektuální retardace, špatný vývoj řeči, špatné sezení a chůze, chaotické pohyby, hyperaktivita, symptomatická epilepsie, bezpříčinná radost a smích, skolióza a zvláštní chůze. Pacienti mají výrazný vzhled: ústa jsou velká, zuby jsou od sebe vzdálené a brada vyčnívá dopředu. Diagnóza je stanovena na základě klinických údajů a výsledků genetické analýzy. Specifická léčba není prováděna, je poskytována psychologická a pedagogická pomoc.

ICD-10

Q93.5 Jiné delece části chromozomu

• Příčiny
• Patogeneze
• Příznaky
• Komplikace
• diagnostika
• Léčba Angelmanova syndromu
• Prognóza a prevence
• Ceny za ošetření

Přehled

Syndrom je pojmenován po britském pediatrovi G. Angelmanovi. V roce 1965 jako první popsal příznaky nemoci a nazval ji „syndrom šťastné loutky“, protože mu pacienti připomínali hrdinu filmu „Puppet Boy“. V těchto letech ještě nebyly vyvinuty metody genetického výzkumu a nebylo možné zjistit příčinu patologie. V roce 1987 vědci identifikovali etiologii nemoci a přejmenovali ji na Angelmanův syndrom. Nyní je tento termín oficiální, ale můžete najít synonymní názvy – „syndrom loutky“, „syndrom Petrushky“, „syndrom šťastné panenky“. Prevalence je 1 případ na 10–20 tisíc novorozenců. Onemocnění je zjištěno po prvním roce života (někdy do 3-7 let), častěji jsou postiženi chlapci.

Příčiny

Faktory vývoje Angelmanova syndromu jsou nadále studovány. Na chromozomu 15 mateřského souboru byl nalezen genetický defekt, ale jeho povaha a způsob výskytu se mohou lišit. Někdy onemocnění debutuje v důsledku přenosu změněné genetické informace od rodiče, někdy jde o důsledek spontánních poruch v genomu. Chromozomální abnormality lze detekovat přibližně u 85–88 % pacientů. Příčinou syndromu může být:

• Vymazání. Při tomto defektu dochází ke ztrátě nebo inaktivaci části genetického materiálu. U 70 % pacientů jsou diagnostikovány rozsáhlé delece oblasti 15q12 chromozomu, kde je lokalizován aktivátor genu.
• Uniparentální disomie. ARD je stanovena ve 2-3% případů onemocnění. Sada chromozomů obsahuje dvě kopie otcova chromozomu 15. Neexistuje žádný mateřský chromozom a gen také chybí.
• Vada otisku. Podstatou anomálie je, že imprintingové centrum, které reguluje aktivitu lokusu UBE3A, je nefunkční, „vypnuté“. Gen zůstává strukturálně neporušený, ale neplní své funkce. Prevalence DZ je 3–5 %.
• MutaceEBU3A. U 5–10 % pacientů je onemocnění způsobeno mutačními změnami genu. Jsou reprezentovány inverzemi, mikrodelecemi, translokacemi a duplikacemi.

Patogeneze

Angelmanův syndrom je založen na nesprávné funkci genu UBE3A, který se nachází na patnáctém mateřském chromozomu. Tento gen kóduje produkci proteinu E6AP, který je enzymatickou složkou komplexní reakce degradace proteinu. E6AP se podílí na tvorbě ubikvitinu, proteinu proteazomového systému, který stimuluje proteolýzu defektních proteinových molekul v neuronech mozku. Normálně ubikvitin označuje nepotřebné (neaktivní, nefunkční) proteiny, aby zahájil jejich destrukci. E6AP zajišťuje ukotvení ubikvitinu na povrchu molekuly cílového proteinu. Poté jej proteazomy rozloží na peptidové zbytky a aminokyseliny. U Angelmanova syndromu se ubikvitin neváže na defektní proteiny, ty se hromadí v nervové tkáni mozku a je narušen proces synaptického přenosu. Tvoří se odchylky a opoždění duševního a motorického vývoje.

Příznaky

Klinicky se onemocnění projevuje ve věku 6 až 12 měsíců. Vývojové opoždění se postupně prohlubuje, dříve získané dovednosti jsou zachovány, ale k osvojování nových dochází pomalu. Děti mohou sedět, lézt, brát předměty a přenášet je z ruky do ruky, udržovat oční kontakt, vrčet a žvatlat. Chůze je obtížná, smysl pro rovnováhu je narušen, jsou pozorovány časté pády a otlaky o nábytek. Zjišťuje se třes a chaotické pohyby končetin, zejména rukou. Poruchy řeči jsou reprezentovány jak zpožděním, tak úplnou absencí expresivní řeči. Děti buď vůbec nemluví, nebo používají bláboly, jednoduché slabiky a slova o celkovém objemu maximálně 10 jednotek. Porozumění mluvené řeči, touha komunikovat, používání neverbálních prostředků komunikace: gesta, mimika, nepřímé znaky jsou zachovány.

Hlavní poruchou chování je hyperaktivita. Děti se často baví a smějí bez jakéhokoli objektivního důvodu, jsou motoricky bez zábran, jsou neklidné a postrádají smysl. Mnoho lidí si vypěstuje patologickou vazbu na určitou hračku nebo předmět do domácnosti, jehož vzhled jim okamžitě zlepší náladu a vrtkavost a pláč vystřídá smích. Sníží se koncentrace, přepínání je rychlé a neorientované. Objevují se potíže s učením a přetrvávající pokles intelektuálních funkcí. Stereotypy se snadno posilují: kývání těla, mávání paží. 80 % pacientů má mikrocefalii, nedostatečný objem lebky a epileptickou mozkovou aktivitu. Vzácně dochází ke snížení kontroly pohybů jazyka, což se projevuje obtížemi při sání prsu nebo dudlíku a následně nedostatkem tělesné hmotnosti.

Charakteristickými rysy dětského vzhledu jsou strabismus, skoliotické zakřivení páteře, zvětšené zuby a rty, řídký chrup, zploštění zadní části hlavy a vystouplá brada. Jazyk je často vyplazený, ústa mírně pootevřená v úsměvu. Rozvíjí se svalová dystonie, zvyšuje se závažnost šlachových reflexů a vytváří specifické motorické dovednosti: pacienti chodí na rovných, tuhých nohách, zvedají ramena, ohýbají ruce v loktech. Zvláštním příznakem je touha po vodě. Většina dětí se ve vodním prostředí cítí klidnější, rády se cákají ve vaně, hrají si s lodičkami v umyvadle.

Komplikace

Angelmanův syndrom je vzácná, málo známá porucha. Diagnostika a poskytování lékařské, psychologické a pedagogické pomoci jsou v tomto ohledu často prováděny předčasně, ve věku 6-8 let, což má za následek nízkou úspěšnost nápravných a terapeutických opatření. Bez fyzioterapie se poruchy pohybového aparátu zhoršují – pacienti trpí těžkými formami skolióz a mají potíže se samostatným pohybem. Zvláštnost vzhledu a chování se stává příčinou zhoršení již tak obtížné sociální adaptace. Vše výše uvedené znamená zvýšení závažnosti postižení pacienta.

diagnostika

Děti s podezřením na Angelmanův syndrom vyšetřují neurologové, psychiatři a genetici. Rodiče si stěžují na nedostatek řeči, motorické stereotypy, potíže s rozvojem chůze a dalších pohybových dovedností a hyperaktivitu. Provádí se diferenciální diagnostika, při které je nutné vyloučit běžnější onemocnění jako je mentální retardace, poruchy autistického spektra, demence, mutismus a asymptomatické formy epilepsie. Komplexní studie zahrnuje následující postupy:

1. Obecná kontrola. Přítomnost syndromu je často indikována specifickými rysy vzhledu pacienta: vyplazený jazyk, slinění, velká ústa, široké, řídké zuby, vyčnívající dolní čelist, plochá zadní část hlavy. Vyznačuje se světlým odstínem pleti, očí a vlasů. Dětská chůze připomíná pohyby loutkové panenky v důsledku zvýšených šlachových reflexů a sníženého svalového tonusu.
2. Vyšetření u psychiatra. Ve 100 % případů Angelmanova syndromu je diagnostikováno těžké opoždění duševního vývoje, nedostatek samostatné řeči nebo velmi omezená slovní zásoba. Komunikace probíhá prostřednictvím mimiky, gest a kreseb. Toto chování je charakterizováno hyperaktivitou, stereotypními pohyby rukou a bezdůvodným smíchem.
3. Neurologické vyšetření. Všichni pacienti mají ataxii a třes končetin. 80% pacientů má postnatální mikrocefalii – obvod hlavy novorozence je menší než 32 cm, do 12 měsíců – asi 42 cm Podle údajů EEG je detekována symptomatická epilepsie (vysokoamplitudové výboje pomalých komplexních vln), záchvaty. klinicky možné. Některé děti mají strabismus, difúzní pokles svalového tonu, zvýšené šlachové reflexy a hyperkinezi.
4. Genetický výzkum. Laboratorní diagnostika je zaměřena na identifikaci mutací a delecí v genu UBE3A. Důsledně je prováděna sada postupů, včetně fluorescenční hybridizace in situ, mutační analýzy imprinting center, metylace DNA oblasti CA/PVS, diagnostiky delecí pomocí mikročipové analýzy a hledání mutačních změn v lokusu UBE3A.

Léčba Angelmanova syndromu

Chromozomální abnormality, které jsou základem syndromu, nelze opravit. Pacientům je předepsána symptomatická léčba, psychologická a pedagogická korekce a rehabilitační opatření. Ke snížení frekvence epileptických záchvatů se používají antikonvulziva, k normalizaci spánku se používá melatonin. Terapeutická tělesná výchova a masáže jsou zaměřeny na rozvoj jemné motoriky a koordinované chůze a odstranění skoliózy. Pro zlepšení komunikačních dovedností se děti učí znakový jazyk, zapojují se do skupinových aktivit a jsou jim poskytovány behaviorální terapie, které jim pomohou naučit se pravidla interakce ve společnosti.

Hledání účinné léčby syndromu pokračuje. Testovací aplikace léků se provádějí na geneticky modifikovaných myších. Výsledky ukazují, že inhibitory topoizomerázy jsou schopny aktivovat mateřský gen UBE3A. V této fázi se provádějí kontrolní studie, zjišťuje se bezpečnost a rizika terapie, ale zatím není dostatek informací pro přenos experimentů na skupiny lidí.

Prognóza a prevence

Závažnost příznaků Angelmanova syndromu se může značně lišit. Pacienti s lehčími formami onemocnění mají příznivou prognózu: jejich řeč se zpřesňuje, u některých motorických poruch se zlepšuje jejich sebeovládání. Bez ohledu na závažnost včasné zahájení a pravidelné poskytování lékařské a psychologické pomoci zlepšuje kvalitu života pacientů. Prevence spočívá v genetickém testování párů, jejichž rodiny mají dítě s tímto syndromem. Povaha chromozomální vady (sporadická nebo dědičná) umožňuje určit riziko narození druhého nemocného dítěte.

Literatura
1. Lékařská genetika/ Ginter E.K. – 2003.

2. Genetické mechanismy výskytu Angelmanova syndromu a jejich fenotypové projevy / Otroshko E.V., Molodozhnikova N.V. // XXIV. Studentská mezinárodní korespondenční vědecká a praktická konference „Mládežnické vědecké fórum: přírodní a lékařské vědy“ — 2015.

Irský herec Colin Farrell oznámil plány na založení nadace na počest jeho 20letého syna s Angelmanovým syndromem. Organizace bude poskytovat podporu mladým lidem s mentálním postižením. Hercův syn nemůže plně komunikovat a kvůli vážné nemoci vyžaduje neustálý dohled. Společnost RBC Life zjistila, co je Angelmanův syndrom, jaké jsou jeho příznaky a zda lze nemoc vyléčit.

1. Co je Angelmanův syndrom
2. Příčiny Angelmanova syndromu
3. Příznaky Angelmanova syndromu
4. Léčba Angelmanova syndromu

Co je Angelmanův syndrom

„Chlapec s panenkou“ od Giovanni Francesco Caroto, 1520, portrét inspiroval původní název pro Angelmanův syndrom jako syndrom loutky

Angelmanův syndrom je genetická porucha, která se projevuje mentální retardací, závažným opožděním vývoje řeči, poruchami hybnosti a poruchami chování. Syndrom je pojmenován po anglickém pediatrovi Harrym Angelmanovi, který jej poprvé popsal v roce 1965.

Jeho prevalence se podle různých zdrojů pohybuje od 1 z 10 tisíc do 1 z 30 tisíc novorozenců. Velké množství případů zůstává nediagnostikováno a u neurologa jsou sledováni pacienti s opožděným vývojem řeči, poruchami chování a epilepsií. Chlapci a dívky onemocní stejně často. Při studiu četnosti výskytu u pacientů s mentální retardací bylo zjištěno 4,8 % pacientů s Angelmanovým syndromem.

V současné době žije v Rusku jen asi 10 tisíc lidí s Angelmanovým syndromem. Každý den se celosvětově narodí 18 dětí s touto patologií.

Příčiny Angelmanova syndromu

Angelmanův syndrom je způsoben ztrátou oblasti 15q11.2–q13 chromozomu 15, zděděné od matky. To vede k narušení exprese genu UBE3A. V genomu chybí část 3–4 milionů párů bází DNA z krátkého ramene q11–q13 stejné mateřské kopie chromozomu 15.

Lidská buňka obsahuje 23 párů chromozomů. Každý pár má otcovskou a mateřskou kopii. Chromozom 15 obsahuje gen UBE3A, který plní specifické funkce v mozkových buňkách mateřské kopie. Otcovská kopie je neaktivní nebo tichá. Angelmanův syndrom je způsoben chybějícím nebo defektním genem na mateřské kopii chromozomu. Dítě tedy nemá v mozku přeměněnou kopii genu UBE3A, což narušuje vývoj nervové soustavy.

V 95 % případů dochází u dětí ke spontánní změně DNA, ke které dochází náhodou při početí a nijak nesouvisí s věkem ani životním stylem otce či matky. U zbývajících 5 % pacientů je onemocnění dědičné.

Prognóza onemocnění přímo závisí na stupni poškození 15. chromozomu. Někteří lidé trpící Angelmanovým syndromem se o sebe dokonale starají a dokonce komunikují (dochází pouze k mutaci genu), jiní nejsou schopni mluvit a dokonce ani chodit (příčinou je vymizení fragmentu chromozomu).

Příznaky Angelmanova syndromu

Foto: Egor Aleev / TASS

Angelmanův syndrom se objevuje v raném dětství, i když se takové děti po narození zdají normální.

Angelmanův syndrom se objevuje v raném dětství, i když se tyto děti po narození zdají normální. V prvních šesti měsících života se mohou objevit poruchy příjmu potravy a hypotonie s následným opožděním vývoje. Objevují se poruchy svalového tonu, opoždění motorického a psychomotorického vývoje a poruchy spánku.

Později jsou děti se syndromem přítulné a společenské, ale jejich ústní řeč zůstává velmi omezená. Často jsou radostní, ale vzrušují se při sebemenší stimulaci a toto vzrušení se projevuje častým smíchem. Tyto děti mají často od prvních let života epilepsii a také poruchy spánku.

Příznaky, které jsou přítomny u všech dětí se syndromem, ale v různé míře závažnosti (v závislosti na typu genetické abnormality):

• opožděný motorický vývoj;
• zhoršená koordinace pohybů: pozdní rozvoj chůze a nejistá chůze;
• hyperaktivita s obtížnou gestikulací: neobratné, trhavé pohyby;
• smích, někdy náhlý nekontrolovatelný smích;
• přecitlivělost (zvýšená citlivost na vysoké teploty);
• problémy s koncentrací;
• opožděný vývoj řeči: řeč prakticky chybí nebo je omezena na několik slov, ale porozumění řeči a interakce s pomocí některých gest a piktogramů je mnohem lepší;
• mentální retardace;
• je také možná skolióza a deformace končetin.

Jak uvádí Vědecký výzkumný klinický ústav pediatrie a dětské chirurgie pojmenovaný po akademikovi Yu.E. Veltischeva, stává se, že místo Angelmanova syndromu je dětem stanovena falešná diagnóza „dětská mozková obrna“ (CP). Nesprávná diagnóza znamená, že rodina může nesprávně vyhodnotit rizika při plánování budoucích dětí. Jsou tu přece genetické předpoklady: stojí za to zvážit genetickou podstatu onemocnění, pokud podle magnetické rezonance (MRI) nejsou žádné známky periventrikulární leukomalacie (jedna z příčin dětské mozkové obrny).

Příklad: Genetici z Veltischevova ústavu podrobně popsali klinický případ pacienta s Angelmanovým syndromem, u kterého byla původně diagnostikována dětská mozková obrna.

Rodiče dívky byli zdraví a dítě se narodilo včas, ale již v raném věku se u ní začaly projevovat vývojové vady. Dívka nemluvila, v noci se často budila a postupem času byly patrné stereotypní pohyby a poruchy chůze (chůze po široké podložce). U dítěte byla diagnostikována dětská mozková obrna ve věku jednoho roku. Po 1,5 roce přišla poprvé na oddělení klinické genetiky Veltischevova ústavu, kde na základě klinického obrazu specialisté předpokládali, že pacientka má Angelmanův syndrom. Diagnózu potvrdil genetický test.