Ketorol během časného těhotenství

Ketorolac je indikován pro krátkodobou (až 5 dní u dospělých) léčbu středně silné až silné bolesti vyžadující analgezii podobnou opioidům. Perorální ketorolac je indikován pouze jako pokračování léčby po IV nebo IM podání, pokud je to nutné. Celková doba perorálního a parenterálního podávání ketorolaku by neměla přesáhnout 5 dní.

Ketorolac není indikován pro použití u dětí nebo pro lehké nebo chronické bolestivé stavy.

Zvýšení dávky ketorolaku nad MRHD zvyšuje riziko vzniku závažných vedlejších účinků.

Riziko z gastrointestinálního traktu. Ketorolac může způsobit žaludeční ulceraci, gastrointestinální krvácení a/nebo perforaci žaludku nebo střev, která může být smrtelná. Ketorolac je proto kontraindikován u pacientů s aktivním peptickým vředem, nedávným gastrointestinálním krvácením nebo perforací nebo anamnézou vředové choroby nebo gastrointestinálního krvácení. U starších pacientů je zvýšené riziko vzniku závažných gastrointestinálních komplikací.

Kardiovaskulární rizika. NSAID mohou zvýšit riziko závažných kardiovaskulárních trombotických příhod, infarktu myokardu a mrtvice, které mohou být fatální. Toto riziko se může zvyšovat s délkou užívání. Zvýšené riziko takových komplikací je pozorováno u pacientů s kardiovaskulárními chorobami nebo rizikovými faktory pro jejich rozvoj.

Ketorolac je kontraindikován k léčbě peroperační bolesti při aortokoronárním bypassu.

Renální riziko. Ketorolac je kontraindikován u pacientů s progresivní renální insuficiencí a rizikem selhání ledvin v důsledku hypovolémie.

Riziko krvácení. Ketorolac je kontraindikován u pacientů s podezřením nebo potvrzeným cerebrovaskulárním krvácením, hemoragickou diatézou, nedosaženou hemostázou a potvrzeným vysokým rizikem krvácení.

Ketorolac je kontraindikován jako profylaktické analgetikum před jakýmkoli velkým chirurgickým zákrokem.

Přecitlivělost. Ketorolac je kontraindikován u pacientů s dříve diagnostikovanou přecitlivělostí na ketorolak nebo alergickými reakcemi na kyselinu acetylsalicylovou nebo jiná NSAID.

Ketorolac je kontraindikován pro intratekální nebo epidurální podání.

Použití ketorolaku během porodu je kontraindikováno.

Ketorolac je kontraindikován u pacientů užívajících současně kyselinu acetylsalicylovou nebo jiná NSAID kvůli riziku akumulace a závažných nežádoucích účinků.

Charakterizace

Ketorolac (jako tromethamin) je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek s teplotou tání asi 162 °C s rozkladem. Molekulová hmotnost 376,41 g/mol. Snadno rozpustný ve vodě a methanolu, těžce rozpustný v tetrahydrofuranu, ethanolu a prakticky nerozpustný nebo zcela nerozpustný v acetonu, dichlormethanu, toluenu, ethylacetátu, dioxanu, hexanu, butanolu a acetonitrilu. pH 1% roztoku v destilované vodě se pohybuje od 5,7 do 6,7.

Farmakologie

Mechanismus účinku

Ketorolac je NSAID, které vykazuje analgetickou aktivitu zprostředkovanou periferními účinky. Mechanismus účinku ketorolaku, stejně jako jiných NSAID, není zcela objasněn, ale předpokládá se, že je spojen s inhibicí prostaglandinsyntetázy.

Analgetický účinek je srovnatelný po intramuskulárním nebo perorálním podání ketorolaku. Maximální analgetický účinek v doporučeném rozmezí dávek nastává 2–3 hodiny po perorálním podání. Největší rozdíl mezi vysokými a nízkými dávkami ketorolaku, podávanými jakoukoli cestou, je trvání úlevy od bolesti.

Farmakokinetika

Farmakokinetika je lineární po jednorázovém a opakovaném podání. Ustáleného stavu plazmatických hladin po podávání ketorolaku čtyřikrát denně je dosaženo během jednoho dne.

Po perorálním podání C_max v krevní plazmě, v rozmezí od 0,7 do 1,1 μg/ml, je dosaženo v průměru za 44 minut po jednorázové dávce 10 mg. Finále T_1/2 z plazmy se pohybuje od 2,4 do 9 hodin u zdravých dospělých a od 4,3 do 7,6 hodin u starších osob (průměrný věk 72 let). Pokrmy s vysokým obsahem tuku snižují rychlost, ale ne rozsah absorpce perorálního ketorolaku. Užívání antacidů neovlivňuje farmakokinetiku ketorolaku.

U pacientů s renální insuficiencí je pozorováno snížení clearance a zvýšení terminálního T._1/2 ketorolac.

Ketorolac rychle (T_max se pohybuje od 0,25 do 1,5 h) a je zcela absorbován po perorálním podání u zvířat (>87 %) a lidí (>99 %).

V_d Ketorolac v experimentu byl hodnocen po intravenózním podání a pohyboval se od 0,09 l/kg u myší do 0,38 l/kg u potkanů; U lidí to bylo v průměru 0,15 l/kg. Ketorolac se silně váže na plazmatické proteiny u lidí (99,2 %), opic (98,3 %) a králíků (98,2 %), středně váže na plazmatické proteiny u potkanů ​​(92,1 %) a slabě se váže na plazmatické proteiny u myší (72 % ). Vazba na plazmatické proteiny je nezávislá na koncentraci u všech studovaných druhů.

Distribuce ketorolaku v tkáních byla studována pomocí radioaktivních značek v experimentu na samcích myší. Nejvyšší hladiny ketorolaku byly nalezeny v ledvinách, což byl jediný orgán, ve kterém hladiny akumulace převyšovaly plazmatické hladiny ve všech časových bodech experimentu (přibližně o 50 %). Nejnižší koncentrace ketorolaku se nacházejí v mozku. Eliminace účinné látky z tkání však byla poměrně rychlá, T_1/2 činil méně než 3,6 hodiny.

Studie distribuce značeného ketorolaku u březích králíků a potkanů ​​ukázala, že účinná látka je přítomna v plodu v nízkém, ale měřitelném množství – méně než 15 % u králíků a 6 % u potkanů, na základě poměru fetální a mateřské plazmy nebo koncentrace v krvi. Stopy značeného ketorolaku byly také nalezeny v mléce kojících zvířat. U potkanů ​​koncentrace ketorolaku v mléce převyšovala koncentraci v krevní plazmě ve všech časových bodech experimentu 4krát. U králíků však byla koncentrace v mléce pouze asi 12 % koncentrace v krevní plazmě.

Odbavení a T_1/2

Farmakokinetika ketorolaku u lidí po jednorázovém nebo opakovaném intramuskulárním podání je lineární. Ustáleného stavu plazmatické hladiny je dosaženo po podávání každých 6 hodin po dobu jednoho dne. Při konstantním dávkování nejsou pozorovány žádné změny clearance. T_1/2 ketorolac z plazmy se pohybuje od 2,1 h u králíků do 6,6 h u makaků rhesus a 7,7 h u myší. U lidí T_1/2 v plazmě v průměru za 6 hodin Celková plazmatická clearance se pohybovala od 0,44 ml/min/kg u myší do 2,44 ml/min/kg u potkanů ​​a průměrně 0,35 ml/min/kg u lidí.

Ketorolac je rozsáhle metabolizován v játrech. Hlavní metabolickou cestou ketorolaku u lidí je konjugace s kyselinou glukuronovou. P-hydroxylace je další metabolickou cestou.

Výzkum in Vitro и in vivo ukázaly, že ketorolac neindukuje ani neinhibuje svůj vlastní metabolismus nebo metabolické dráhy jiných léků, jako je anilin, ethylmorfin a hexobarbital, když je podáván vícekrát.

U lidí byl metabolismus prvního průchodu játry přibližně 20 %, zatímco králíci vykazovali po perorálním podání zrychlený metabolismus prvního průchodu (přibližně o 50 %).

Hlavní cestou vylučování ketorolaku a jeho metabolitů (konjugáty a P-hydroxymetabolit) je moč (91,4 %) a zbývající část (6,1 %) se vylučuje stolicí.

Speciální skupiny pacientů

Stáří (≥65 let). Finále T_1/2 Ketorolac z plazmy je ve srovnání s těmito ukazateli prodloužen u mladých zdravých lidí v průměru na 7 hodin (od 4,3 do 8,6 hodin). Celková plazmatická clearance může být snížena v průměru na 0,019 l/h/kg.

Selhání jater. Pacienti s poruchou funkce jater nemají klinicky významné změny ve farmakokinetice ketorolaku, i když je pozorováno statisticky významné prodloužení T._max a T_1/2 v terminální fázi jaterního selhání ve srovnání s těmito hodnotami u mladých zdravých lidí.

Selhání ledvin. Eliminace ketorolaku je snížena u pacientů s poruchou funkce ledvin, což se odráží ve zvýšení T_1/2 z plazmy a snížení celkové plazmatické clearance ve srovnání s těmito hodnotami u mladých zdravých jedinců. Rychlost eliminace klesá úměrně stupni poškození ledvin, s výjimkou pacientů se závažným poškozením ledvin, u kterých je plazmatická clearance ketorolaku vyšší.

Toxikologie

Akutní toxicita

Podání 200 mg/kg ketorolaku perorálně 1 samci a 1 samici makaka cynomolgus vyvolalo zvracení u obou opic bezprostředně po podání dávky. Další změny pozorované u samic zahrnovaly průjem a anorexii začínající 5 dní po podání ketorolaku. Opičí samec přibral a samice zhubla. Obě zvířata měla snížené hladiny Hb a hematokritu a přežila 2 týdny po podání dávky. V jiné studii způsobila stejná dávka ketorolaku zvracení u krysích samic. U tohoto zvířete nebyly zaznamenány žádné další klinické projevy. Samec opice se během studie zdál normální.

Subchronická toxicita

Ketorolac byl podáván orálně skupinám samců a samic myší v dávkách 0 (kontrola – roztok bez účinné látky), 0,25, 1, 4 nebo 16 mg/kg/den po dobu 4 týdnů. U myší, které dostávaly 0,25 mg/kg/den, nebyly pozorovány žádné změny související s lékem. U myší dostávajících vyšší dávky zahrnovaly změny závislé na dávce sníženou aktivitu, bledost, neudržovaný vzhled, vyhublost a hrubou srst. K úmrtím souvisejícím s léčbou došlo pouze ve skupině s vysokou dávkou (16 mg/kg/den) (4 ze 6 mužů a 5 ze 6 žen). Příjem potravy samic myší ve skupinách s 1 nebo 4 mg/kg/den byl významně nižší než kontrolní hodnoty. U léčených mužských skupin byl příjem potravy po celou dobu studie srovnatelný s kontrolními hodnotami.

Měřené hematologické parametry odhalily snížené hladiny Hb a hematokritu ve skupinách s dávkou 4 nebo 16 mg/kg/den a zvýšený celkový počet leukocytů a neutrofilů u zvířat ze skupiny s vysokou dávkou. V žádném z parametrů biochemie plazmy nebo analýzy moči nebyly zjištěny žádné biologicky významné změny. Gastrointestinální zánět, eroze a/nebo vředy byly přítomny pouze u zvířat, kterým byly podávány vysoké dávky. U myší z jiných dávkových skupin nebyly pozorovány žádné patologické změny spojené s podáváním ketorolaku.

Denní perorální podávání ketorolaku opicím v dávkách 0 (kontrola – roztok bez účinné látky), 0,5, 2, 8 nebo 32 mg/kg/den po dobu 4 týdnů vedlo k rozvoji klinických příznaků toxicity, ale i hematologických a patologické účinky při všech dávkách. Několik izolovaných případů tmavé moči, zvracení a tmavé stolice (fekální krev) bylo pozorováno ve všech dávkových skupinách, ale ne v kontrolní skupině. Byl pozorován mírný pokles hladin Hb a hematokritu, zejména u zvířat ve skupině s vysokou dávkou. Ostatní parametry jako tělesná hmotnost, oftalmoskopie, biochemická analýza a analýza moči byly srovnatelné s kontrolními hodnotami. Žaludeční eroze byla pozorována u některých zvířat při všech dávkách, zatímco žaludeční ulcerace a krvácení byly pozorovány u některých zvířat, která dostávala 8 nebo 32 mg/kg/den. Chronická kolitida byla pozorována u 3 ze 4 opic, které dostávaly nejvyšší dávku.

Chronická toxicita

Myším (30 samců a 30 samic na skupinu) bylo po dobu 0 měsíců podáváno buď placebo, nebo směsi léků a stravy ekvivalentní vypočtené denní dávce 3,3 (placebo), 10, 30 nebo 6 mg/kg/den ketorolaku.

Klinické změny související s léčbou byly pozorovány u zvířat ve skupinách se střední a vysokou dávkou a byly charakterizovány bledostí, hrubou srstí, neudržovaným vzhledem, vyhublostí, abdominální distenzí, sníženou aktivitou, namáhavým dýcháním a sníženou tělesnou teplotou. Celkově muži a ženy léčení ketorolakem vykazovali tendence ke snížení tělesné hmotnosti a sníženému příjmu potravy ve srovnání s kontrolami. U zvířat nebylo pozorováno žádné poškození očí spojené s podáváním ketorolaku.

Před ukončením studie 3 ze 6 zvířat ve skupině s nízkou dávkou, 9 ze 60 zvířat ve skupině se střední dávkou a 52 ze 60 zvířat ve skupině s vysokou dávkou buď uhynula nebo byla utracena kvůli špatnému klinickému stavu. Příčina vyhublosti nebo smrti u většiny zvířat dostávajících střední a vysokou dávku byla spojena s erozemi a vředy v žaludku a tlustém a/nebo tenkém střevě. Mnoho z těchto zvířat trpělo anémií. Při všech dávkách byly pozorovány zánětlivé léze ledvin, zejména u žen. Histologicky bylo zaznamenáno jasné přerušení ovariální cyklické aktivity. Bylo hlášeno, že inhibitory prostaglandinsyntetázy blokují ovulaci prostřednictvím centrální aktivity.

Makakům cynomolgus (4 samci a 4 samice ve skupině) byl podáván ketorolak orálně 2krát denně po dobu 6 měsíců v dávkách 0 (kontrolní roztok bez účinné látky), 0,75, 2,95 nebo 11,75 mg/kg/den.

Nebyly pozorovány žádné klinické změny související s léčbou nebo změny v laboratorních testech, kromě zvýšených hladin močovinového dusíku v krvi u zvířat užívajících ketorolak. Hlavním makroskopickým patologickým příznakem byla bledost renální papily a kůry jak u mužů, tak u žen, kterým byla podávána testovaná sloučenina. Hrubé změny mikroskopicky korelovaly s minimálním až středním zvýšením intersticiální matrice v renální papile pouze u zvířat ve skupinách se střední a vysokou dávkou. V kůře ledvin nebyly pozorovány žádné specifické mikroskopické změny korelující s kortikální bledostí.

Byly studovány dvě skupiny 5 samců a 5 samic makaků cynomolgus, kterým byl ketorolak podáván perorálně jednou denně v dávce 1 nebo 0,75 mg/kg po dobu 2,62 měsíců. Dvě další skupiny (12 mužů a 8 žen každá) dostávaly pouze vehikulum nebo 8 mg/kg ketorolaku po dobu 9 měsíců. Ve všech skupinách dostávali makakové 12 ml/kg/den lékové formy podávané do žaludku nosním katetrem. Tři samci a tři samice opic ze skupiny s vysokou dávkou a vehikulem podstoupili několik měsíců zotavení po dávce a poté podstoupili klinickou laboratorní analýzu a posmrtné vyšetření na konci 1,5měsíčního období dávkování.

Dvě ženy (jedna v kontrolní skupině a jedna ve skupině se střední dávkou s diagnózou gastroenteropatie a enteropatie, v daném pořadí) byly usmrceny (ve stavu umírání) v 11. týdnu, zatímco jedna žena s diagnózou pneumonie byla usmrcena ve 31. týdnu studie. Příčiny smrti byly různé a nebyly považovány za související s testovaným ketorolakem.

Plodnost a reprodukce

Podávání ketorolaku s potravou samičkám potkanů ​​před a během páření, březosti, porodu a laktace vedlo ke zvýšené úmrtnosti u zvířat F0 a snížení velikosti vrhu u zvířat F1 v dávce 16 mg/kg/den a prodloužení doby březosti a snížení neonatálního přežití při dávce 4 a 16 mg/kg/den.

Výzkum perinatální a postnatální reprodukce

Ketorolac v dávce 9 mg/kg/den prodlužoval dobu březosti, počet mláďat nalezených mrtvých nebo zabitých v důsledku dystokie, počet mláďat nalezených mrtvých při prvním pozorování a počet mláďat, která zemřela během prvních sedmi dny poporodního období.

Hmotnost samců a samic se také snížila 4. a 7. den po porodu ve srovnání s kontrolní skupinou.

Indikace pro použití

Krátkodobá léčba (do 5 dnů u pooperačních pacientů nebo 7 dnů u pacientů s muskuloskeletální bolestí) středně těžké až středně těžké akutní bolesti, včetně pooperační bolesti (např. celková, ortopedická a zubní); akutní bolest při muskuloskeletálních poraněních; poporodní děložní křečovité bolesti.