Innost metronidazolu na akné

Yu.A. Novikov, E.Yu. Zubareva, N.N. Semenová, T.N. Polyaeva, E.V. Radul, O.V. Pravdina, L.R. Kungurová

1) Státní lékařská univerzita v Omsku, Omsk, Rusko; 2) Ambulance klinických kožních a pohlavních nemocí, Omsk, Rusko

Zarovnání. Akné je běžné chronické onemocnění s významným dopadem na kvalitu života. Klíčovou roli v léčbě hrají antibiotika. Vznik nových rezistentních kmenů patogenů nebo zkřížená rezistence, rozvoj různých nežádoucích účinků a špatná snášenlivost terapie jsou však faktory, které někdy její použití omezují. Úspěšná léčba akné vyžaduje pečlivý výběr přípravků v souladu s klinickým obrazem a individuálními potřebami pacienta. Mnoho výzkumníků tvrdí, že střevní mikroflóra se může podílet na patogenním procesu akné a že jsou relevantní nové způsoby léčby založené na mikrobiomu. Existují velmi omezené studie o použití metronidazolu v topické terapii akné.
Cíl studie: prostudovat klinickou účinnost, bezpečnost a snášenlivost gelu pro vnější použití Metrogyl A (kombinace adapalenu 0,1 % a metronidazolu 1 %) v léčbě pacientů se středně těžkou formou akné.
Metody. Byla provedena přímá, otevřená, nekontrolovaná studie účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti gelu pro vnější použití Metrogyl A Studie trvala 8 týdnů a zúčastnilo se 30 pacientů se středně závažnou akné. Gel Metrogyl A byl aplikován na oblasti obličeje postižené akné jednou denně před spaním. Na konci léčby byli pacienti dotazováni na spokojenost s předepsanou terapií.
Výsledky. Do 8. týdne pozorování dosáhlo 8 (27 %) pacientů významného klinického zlepšení, 22 (73 %) klinického zlepšení. Zjištěné nežádoucí účinky terapie v podobě mírného pálení u 12 (40 %) pacientů a středně suché kůže u 22 (73 %) byly zmírněny použitím dermatokosmetiky.
Závěry. Získané klinické výsledky ukazují, že kombinace adapolenu 0,1 % a metronidazolu 1 % je účinná v léčbě pacientů se středně těžkou formou akné a má vysoký profil bezpečnosti a snášenlivosti.

Klíčová slova: mikrobiom, střevo, kůže, akné, metronidazol

úvod

Akné je běžné zánětlivé kožní onemocnění. Interakce mezi kožními mikroby a imunitou hostitele hraje důležitou roli při vzniku dermatózy, přičemž pacienti s akné vykazují narušené mikrobiální složení a aktivitu. Rozsáhlá metagenomická analýza ukázala, že kožní mikrobiota pacientů s akné a bez něj se liší na úrovni virulentně specifické linie [1]. V patogenezi akné se kromě zvýšené produkce kožního mazu, folikulární hyperkeratózy a kolonizace mikroorganismy rozvíjí zánětlivý proces v oblasti mazového vlasového folikulu. Zánět může být vyvolán bakterií Cutibacterium acnes, která aktivací Toll-like receptorů, proteázových receptorů (PAR-2) a indukcí defensinů (antimikrobiálních peptidů) stimuluje sekreci následujících cytokinů: interleukin-1 (IL-1), -8, -12 a tumor necrosis factor-α, vedou k akumulaci zánětlivých buněk v kůži a narušení deskvamace keratinocytů v oblasti vývodů mazových žláz [2]. Ve sterilních podmínkách přitom může docházet i k tvorbě komedonů a rozvoji zánětu. Vznik akné v aseptickém prostředí je výsledkem aktivace peroxidáz mazovými lipidy nebo rozvoje zánětu reflexním mechanismem při uvolňování neuropeptidů nervovými zakončeními na pozadí stresu [3].

Akné má také úzké vazby na gastrointestinální trakt a mnozí tvrdí, že střevní mikroflóra může být zapojena do patogenního procesu. Například bylo navrženo, že stresové emoce (deprese a úzkost) zhoršují akné změnou střevní mikroflóry a zvýšením propustnosti střeva, což potenciálně podporuje zánět kůže [1].

Jen několik vědců studovalo střevní flóru pacientů s akné. První taková studie byla provedena v roce 1955 a porovnávala přítomnost potenciálně patogenních bakterií u 10 pacientů s akné s výskytem u jedinců bez akné [4]. Zejména druhy Bacteroides, které přibývají ve stresových podmínkách, byly často izolovány od pacientů s akné. Ruská studie uvádí, že pacienti s akné vykazovali výrazně odlišnou střevní flóru ve srovnání s kontrolami bez akné [5]. Ve studii Y. Den et al. [6] Pacienti s akné vykazovali nižší diverzitu střevní mikroflóry a vyšší poměr Bacteroidetes k Firmicutes, což je enterotyp západní diety. Velké množství důkazů ukazuje, že západní strava s nízkým obsahem vlákniny a vysokým obsahem tuků způsobuje zásadní změny ve střevní mikrobiotě, což podporuje metabolická a zánětlivá kožní onemocnění [7]. Předpokládá se, že to stimuluje zvýšenou cytoplazmatickou expresi metabolického transkripčního faktoru forkhead box 1 (FoxO1), senzoru stavu buněčné výživy. FoxO1 v konečném důsledku spouští savčí cíl rapamycinového komplexu-1 (mTORC2), regulátor buněčného metabolismu a proliferace, ke zprostředkování hyperproliferace mazových žláz, lipogeneze a hyperplazie akroinfundibulárních keratinocytů, čímž podporuje rozvoj akné [8, XNUMX].

Ačkoli mechanismus, kterým střevní mikroflóra ovlivňuje homeostázu kůže, není dosud plně objasněn, zdá se, že má modulační účinek na systémovou imunitu [9]. Navíc důkazy naznačují, že střevní flóra může přímo ovlivňovat kůži transportem střevní mikroflóry [1, 9, 10]. Při narušení bariéry se střevní mikrobiota a její metabolity rychle dostávají do krevního oběhu, hromadí se v kůži a narušují mikrobiální rovnováhu [9].

Adapalen je metabolit retinoidu, který působí na patologický mechanismus vzniku akné. V důsledku působení adapalenu 0,1% dochází ke snížení „adheze“ epiteliálních buněk v ústí mazového vlasového folikulu a ke snížení tvorby mikrokomedonů. Adapalen má protizánětlivý účinek in vivo a in vitro, ovlivňuje zánětlivé faktory inhibicí migrace leukocytů v místě zánětu, potlačuje chemotaktické a chemokinetické reakce lidských polymorfonukleárních leukocytů a potlačuje metabolismus kyseliny arachidonové na mediátory zánětu a expresi Toll-like receptory [11].

Metronidazol je syntetické širokospektrální antimikrobiální činidlo ze skupiny imidazolů. Lék je účinný proti anaerobním bakteriím. Mechanismus terapeutického účinku topického metronidazolu nebyl plně studován. Při lokální aplikaci je tento lék účinný v léčbě acne vulgaris [7]. Metronidazol 1% má antioxidační aktivitu. Bylo zjištěno, že významně snižuje produkci reaktivních forem kyslíku, hydroxylových radikálů a peroxidu vodíku neutrofilními leukocyty, což jsou potenciální oxidanty schopné způsobit poškození tkáně v místě zánětu. Kromě toho spektrum účinku metronidazolu zahrnuje Bacteroides spp. (včetně Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), které narušují mikrobiální rovnováhu pokožky pacientů s akné ve stresových podmínkách [12].

Kombinace lokálních retinoidů s komedolytickým a protizánětlivým účinkem a lokálního metronidazolu může být účinná v léčbě mírné až středně těžké formy akné [2, 12, 13].

Cíl studie: prostudovat klinickou účinnost, bezpečnost a snášenlivost gelu pro vnější použití Metrogyl A (kombinace adapolenu 0,1 % a metronidazolu 1 %) v léčbě pacientů se středně těžkou formou akné.

Metody

Na katedře dermatovenerologie a kosmetologie Federálního státního rozpočtového vzdělávacího ústavu vysokoškolského vzdělávání Státní lékařská univerzita v Omsku Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, na klinické základně Rozpočtového zdravotnického ústavu Okrug Krasnodar Krai Klinické a pohlavní choroby V nemocnici byla provedena přímá otevřená nekontrolovaná studie. Studie zahrnovala 30 pacientů (18 žen a 12 mužů) ve věku 18 až 42 let s klinicky stanovenou diagnózou středně těžkého akné. Průměrný věk pacientů byl 22,6±4,28 let, průměrná doba trvání akné ve sledované populaci byla 3,03±1,54 let (rozmezí 2–5 let). Pacienti (n=30) aplikovali Metrogyl A gel v tenké vrstvě na oblasti obličeje postižené akné jednou denně před spaním na čistou a suchou pokožku. Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení: věk do 18 let, těhotenství, období kojení, jiná dermatologická onemocnění, přítomnost systémových autoimunitních onemocnění, léčba akné jinými systémovými a lokálními léky, individuální přecitlivělost na adapolen a metronidazol.

Celková doba pozorování byla 8 týdnů, včetně vstupních klinických a kontrolních vyšetření ve 4. a 8. týdnu léčby. Počet zánětlivých a nezánětlivých lézí, přítomnost erytému a jakékoli potenciální komplikace/nežádoucí účinky byly hodnoceny a dokumentovány při každé návštěvě kvalifikovaným dermatologem. Při závěrečné návštěvě byli pacienti dotazováni na jejich spokojenost s léčbou.

U všech pacientů (n=30) byla diagnostikována střední závažnost akné: rozšířené póry, mastný lesk, přítomnost otevřených a uzavřených komedonů, více než 20 papulopustulárních elementů (klasifikace akné podle závažnosti G. Plewig, AM Kligman, 2004), fenomén přetrvávající erytém a pozánětlivé pigmentace (obr. 1, 2, 5, 7). Při klinickém vyšetření patologického procesu byla hodnocena kritéria klinické účinnosti: redukce známek zánětu, regrese elementů, redukce folikulární hyperkeratózy.

Pro posouzení klinické účinnosti terapie v konečné fázi (po 8 týdnech) byla použita následující kritéria:

• klinické zotavení – úplná regrese primárních prvků kožní vyrážky;
• významné klinické zlepšení – snížení počtu zánětlivých a nezánětlivých prvků kožní vyrážky alespoň o 75 % ve srovnání s výchozími údaji;
• klinické zlepšení – snížení počtu zánětlivých a nezánětlivých prvků vyrážky na kůži nejméně o 25 % a ne více než o 75 % ve srovnání s počátečním stavem;
• nedostatek účinku – snížení počtu zánětlivých a nezánětlivých prvků vyrážky na kůži o méně než 25 % ve srovnání s původními údaji;
• zhoršení – negativní dynamika kožního procesu oproti výchozímu stavu.

výsledky

V důsledku terapie všichni (n=30) pacienti vykazovali pozitivní dynamiku kožního procesu v 8. týdnu (obr. 1). U 8 pacientů (27 %) bylo dosaženo významného klinického zlepšení (obr. 2, 4), u 22 (73 %) klinického zlepšení (obr. 6, 8). Během sledovaného období nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky vyžadující přerušení léčby. Nežádoucí účinky terapie zahrnovaly mírné pálení u 12 (40 %) pacientů a středně suchou kůži u 22 (73 %). Tyto projevy byly snadno zmírněny použitím profesionální dermatokosmetiky, která umožnila všem pacientům absolvovat studijní období. Na konci terapie se u většiny (n=28) pacientů objevily reziduální účinky ve formě pozánětlivé pigmentace (obr. 3), která vyžadovala další terapii léky blokujícími aktivitu tyrosinázy, např. na bázi kyseliny azelaové . Při závěrečné návštěvě 96 % pacientů uvedlo, že jsou s výsledky léčby spokojeni.

Diskuse

Tato studie ukazuje, že kombinace metronidazolu a adapalenu je účinnou a bezpečnou lokální léčbou akné. Existuje pouze omezený počet studií, které zkoumaly účinky lokálního metronidazolu u pacientů s akné, a výsledky byly různé [12].

C. acnes je tradičně považován za mikroorganismus rezistentní na metronidazol [12, 14]. Terapeutický účinek metronidazolu může být založen na jiných než mikrobicidních mechanismech, jako jsou protizánětlivé, imunosupresivní a antipruritické účinky a také inhibice tvorby volných radikálů lidskými neutrofily [15].

Nicméně vývoj rezistentních kmenů je vždy problémem a jako možná strategie v tomto ohledu slouží použití terapeutických režimů, které zahrnují léky s dalšími, ale odlišnými mechanismy účinku [12, 16].

Závěry

Údaje ze studie naznačují vysoký profil bezpečnosti a snášenlivosti gelu Metrogyl A.

Získané klinické výsledky ukazují, že kombinace adapalenu 0,1 % a metronidazolu 1 % je účinná v léčbě pacientů se středně těžkou formou akné.

Nežádoucí účinky terapie v podobě pálení a suché kůže byly zmírněny kombinovaným používáním profesionální dermatokosmetiky a pro úpravu pozánětlivých pigmentací je nutné do léčby přidat léky inhibující aktivitu tyrosinázy.

Literatura

1. Lee YB, Bon EJ, Kim HS Potenciální role mikrobiomu v okně: komplexní přehled. J Clin Med. 2019;8(7):987. doi: 10.3390/jcm8070987.

2. Statsenko A.V., Božčenko A.A., Gorbunov Yu.G., Khairutdinov V.R. Klinické zkušenosti s topickým metronidazolem v terapii akné. Bulletin dermatologie a venerologie. 2014;3:125–29.

3. Tanghetti EA Role zánětu v patologii akné. J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(9):27–35.

4. Loveman DE, Noojin RO, Winkler CH Srovnávací studie střevní bakteriální flóry u acne vulgaris. J Invest Dermatol. 1955;25:135–37. doi: 10.1038/jid.1955.110.

5. Volková L.A., Khalif I.L., Kabanova I.N. Vliv narušené střevní mikroflóry na průběh acne vulgaris. Klinická medicína. 2001;79:39–41.

6. Den Y., Wang H., Zhou J., Mou Y., a kol. Pacienti s vulgárním akné mají ve srovnání se zdravými lidmi výbornou střevní mikrobiotu. Acta Derm Venereol. 2018;9:783–90. doi: 10.2340/00015555-2968.

7. Bow V., Pastel NB, Logan AS Vulgární akné, probiotika a osa střevo-mozek-kůže: od anekdoty k translační medicíně. Prospěšné bakterie. 2014;5:185–99. Doi: 10.3920/BM2012.0060.

8. Khodayani E., Fuladi RF, Yousefi N., et al. Účinnost 2% metronidazolového gelu u akné vulgaris střední závažnosti. Indian J Dermatol. 2012;57(4):279–81. doi: 10.4103/0019-5154.97666.

9. O’Neill CA, Monteleone G., McLaughlin JT, Paus R. Osa střevo-kůže je normální a nemoci: paradigma s terapeutickými důsledky. Bioessays News Rev Mol Cell Dev Biol. 2016;38:1167–76. doi: 10.1002/bies.201600008.

10. Samuelson DR, Welsh DA, Shellito JE Regulace imunity plic a ochrany hostitele střevní mikrobiotou. Přední. Microbiol. 2015;6:1085. doi: 10.3389/ fmicb.2015.01085.

11. Konov PE, Arsenyeva AA Účinnost lokálních léků s individuálním přístupem k léčbě chronických dermatóz. Farmakoterapeutický účinek. 2021;17(3):33–7. doi:10.33978/2307-3586-2021-17-35-6-10.

12. Khodaiani E., Fuladi RF, Yusifi N., et al. Účinnost 2% metronidazolového gelu u akné vulgaris střední závažnosti. Indian J Dermatol. 2012;57(4):279–81. doi: 10.4103/0019-5154.97666.

13. Nishimura K., Ito Yu. Účinek metronidazolu a tinidazolové masti na modely zánětlivé dermatitidy u myší. Arch Dermatol Res. 2003;294:544–51. doi: 10.1007/s00403.

14. Smith MA, Halperstein P., Frans K. a kol. Testování citlivosti Propionibacterium acnes porovnáním ředění agaru s E-testem. J Clin Microbiol. 1996;34:1024–26. doi: 10.1128/jcm.34.4.1024-1026.1.

15. Akamatsu H., Ouchi M., Nishijima S., et al. Inhibice tvorby volných radikálů lidskými neutrofily v důsledku synergického působení metronidazolu s kyselinou palmitolejovou: možný mechanismus účinku metronidazolu u rosacey a akné. Arch Dermatol Res. 1990;282:449– 54. doi: 10.1007/BF00402621.

16. Gamborg Nielsen P. Metronidazolový gel pro topické použití. Aplikace na vulgární akné. Int J Dermatol. 1991;30. doi: 10.1111/j.1365-4362.1991. tb03499.x.

O autorech / Pro korespondenci

Kontaktní autorka: Elena Yuryevna Zubareva, PhD, docentka, Ústav dermatovenerologie a kosmetologie, Omská státní lékařská univerzita, Omsk, Rusko; [email protected]

Související články

• O použití různých forem biologické dostupnosti isotretinoinu pro léčbu těžkých forem akné
• Srovnávací analýza účinnosti a fototoxicity topických léků proti akné
• Význam polynenasycených mastných kyselin v komplexní terapii akné
• Klinický význam kožních projevů sarkoidózy při interpretaci její aktivity
• Injekční bioreparace je slibným směrem v léčbě involučních změn na kůži