Zalain během těhotenství

Moderní chápání farmakoterapie u tak častého onemocnění, jako je vulvovaginální kandidóza (VVC), která ovlivňuje kvalitu života žen, zůstává značně kontroverzní, zejména v těhotenství [1]. Vyskytující se u 30–40 % těhotných žen (podle různých údajů), před porodem je téměř u poloviny žen pozorována VVC s charakteristickým asymptomatickým průběhem a častými recidivami, které mohou být zdrojem intrauterinní a postnatální infekce novorozenců [2 ]. V tomto ohledu se doporučuje VVC léčit, ale až po potvrzené diagnóze a bez ohledu na klinický obraz [7].

Podle srovnávacích studií není prokázána potřeba delších cyklů léčby VVC během těhotenství. Předpokládá se, že v případě akutního průběhu onemocnění postačí použití lokálních antimykotik s přihlédnutím ke gestačnímu věku (zejména imidazoly), které slouží již řadu let jako léky volby pro léčbu VVC a jsou účinné ve vícedávkovém režimu s celkem přijatelnou bezpečností [3,5••].
V tomto případě je problémem nízká compliance s léčbou, protože pouze 1/3 žen přísně dodržuje pokyny lékaře. Byly podniknuty kroky ke zkrácení průběhu léčby antimykotiky při zachování jejich klinické účinnosti, čehož lze dosáhnout zvýšením dávky jednorázového intravaginálního podání na základě skutečnosti, že celková dávka, na rozdíl od délky terapie, je významnějším faktorem. Společným znakem řady derivátů imidazolu (isokonazol, oxikonazol, omokonazol a tiokonazol) je omezená systémová absorpce při použití ve vysokých dávkách se zvýšenými příznaky lokálního podráždění.
Sertakonazol, poprvé registrovaný v Rusku ve formě vaginálních čípků s prodlouženým uvolňováním léčiva, obsahující 300 mg účinné látky, vyráběný společností Laboratoires Théramex (Monaco) a uváděný na trh na ruském trhu v licenci společnosti Ferrer Internacionale AS ( Španělsko) maďarskou farmaceutickou továrnou EGIS pod obchodním názvem Zalain (zalain), je derivátem imidazolu a benzothiofenu. V terapeutických dávkách má sertakonazol kromě fungistatického účinku výrazný fungicidní účinek a je účinný proti houbám Candida, včetně kmenů s nízkou citlivostí a zkříženou rezistencí na jiné deriváty imidazolu [6]. Vzhledem k nedostatečné systémové absorpci po intravaginálním podání není sertakonazol detekován v plazmě a moči, ale je přítomen ve vaginálních sekretech po dobu nejméně 96 hodin [4]. Vzhledem k tomuto farmakokinetickému profilu nevyžaduje použití sertakonazolu zvláštní opatření a je nejbezpečnější během těhotenství.
Cílem studie bylo provést klinické hodnocení účinnosti intravaginálního použití nového antimykotika sertakonazolu (Zalain) ve srovnání s klotrimazolem, jedním z nejčastěji používaných derivátů imidazolu v klinické praxi pro lokální léčbu VVC v těhotenství. .
Materiál a metody výzkumu
Byla provedena jednocentrová, ambulantní, randomizovaná, aktivně kontrolovaná klinická studie s paralelními skupinami. Studie byla provedena v perinatálním centru města Engels, Saratovský region, od května 2006 do června 2007. Studie zahrnovala 62 těhotných žen ve věku 18 až 37 let (průměrný věk 24±2,1 let) s diagnózou akutní VVC ( méně než tři epizody během předchozího roku), potvrzené mikroskopickými a kulturními studiemi (detekce kvasinkovitých hub rodu Candida). Hlavní obtíže pacientek (silný výtok, pálení a svědění v pochvě) a klinické příznaky VVC (hyperémie, otok sliznice, přítomnost charakteristické leukorey) byly hodnoceny na 3-bodové škále: 0 bodů – žádné příznaky , 1 bod – mírná závažnost, 2 body – středně těžké projevy a 3 body – těžký stupeň onemocnění. Přítomnost kvasinkovitých hub byla hodnocena semikvantitativně: 0 bodů – negativní (žádné kolonie), 1 bod – nevýznamný (≤10 kolonií), 2 body – střední (11–100 kolonií) a 3 body – výrazný (> 100 kolonií).
Kritéria výběru pacientek zahrnovala nepřítomnost bakteriální vaginózy, chronické recidivující VVC a sexuálně přenosných infekcí (STI) v době vyšetření, ačkoliv anamnéza STI byla zaznamenána u 10 (16,1 %) těhotných žen.
Manifestace onemocnění během těhotenství se poprvé vyskytla u 47 (75,8 %) žen, ve zbývajících 15 (24,2 %) případech byla VVC pozorována před těhotenstvím. Do studie nebyly zahrnuty těhotné ženy s těžkou extragenitální patologií (endokrinní onemocnění, stav imunodeficience) vedoucí k rozvoji komplikované VVC. Pacientky v obou skupinách však měly během současného těhotenství různé komplikace a onemocnění.
Všichni pacienti byli náhodně rozděleni do dvou skupin pro léčbu VVC. Pacientkám ve skupině 1 (n=30) byl na noc podán jeden vaginální čípek (1 mg) sertakonazolu (Zalain) hluboko do zadního vaginálního fornixu. Pacienti ve 300. skupině (n=2) dostávali 32 tabletu (1 mg) klotrimazolu (obchodní název a výrobce dle výběru ženy) intravaginálně na noc po dobu 100 dnů. Všem ženám bylo doporučeno, aby se zdržely pohlavního styku až do první následné návštěvy. Klinické sledování těhotných žen bylo prováděno jeden týden (7±7 den) po zahájení léčby (bezprostřední pozorování) a 1 týdny (4±28 dny) po jejím ukončení (dálkové pozorování). Všechny laboratorní testy byly provedeny před zahájením léčby, týden po zahájení léčby a 3 týdny poté. po jeho dokončení. První studie tedy sloužila jako výchozí hodnota, výsledek druhé studie charakterizoval klinickou účinnost použitého léku a třetí – obnovení genitální mikrobiocenózy. Při absenci klinického a mykologického vyléčení po jednom týdnu byla předepsána opakovaná terapie. Každý pacient tedy podstoupil 4-násobnou kontrolní studii: po 3, 7 a 14 dnech. Při každé návštěvě byli pacienti dotazováni, aby se zjistily možné nežádoucí účinky. Informovaný písemný souhlas pacientů s účastí ve studii byl povinný.
Statistické zpracování získaných výsledků bylo provedeno pomocí metod parametrické a neparametrické statistiky v Excelu pro Windows XP (Microsoft Co.) a Statistica (Stat Soft Inc.). K posouzení spolehlivosti rozdílů před a po léčbě byl použit Studentův t-test. Rozdíly byly považovány za významné při p≤0,05.
Výsledky výzkumu
a diskuze
Studie zahrnovala pacienty s podobnými charakteristikami, aby byla zajištěna reprodukovatelnost údajů o účinnosti a bezpečnosti. Kontrolní skupina pacientů dostávala léčbu standardním lékem klotrimazolem, což zajistilo spolehlivost při srovnání výsledků. V tabulce 1 jsou uvedeny věkově závislé ukazatele hmotnosti a výšky pacientů, údaje o anamnéze a původci VVC u vyšetřených žen. Homogenita studovaných skupin byla potvrzena statistickou analýzou, a přestože skupina 1 zahrnovala více pacientů s anamnézou VVC onemocnění, rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný.
Většina pacientů – 44 pacientů (70,9 %) – si stěžovala na středně těžkou leukoreu, která byla hodnocena jako dva body, 18 (29,1 %) pacientů zaznamenalo výrazný výtok, odpovídající 3 bodům. Středně silné svědění pochvy (2 body) uvedlo 60 (96,8 %) žen a závažné (3 body) 2 (3,2 %) pacientky. Subjektivní příznaky VVC ne vždy korelovaly s jejími klinickými projevy. Při gynekologickém vyšetření byly zánětlivé změny jako hyperémie, otok poševní sliznice a poševní části děložního čípku středního stupně (2 body) zaznamenány u 52 (84,6 %) pacientek, mírný stupeň (1 bod) – u 10 (15,4). %) žen.
Bakteriologické vyšetření pacientů s VVC ukázalo, že všechny těhotné ženy měly před léčbou houby Candida v titru vyšším než 5–6 lg CFU/ml. Přítomnost pouze Candida albicans byla zjištěna u 24 (38,7 %) pacientů, přítomnost kombinace Candida albicans s Candida glabrata – u 11 (17,7 %) a Candida albicans s Candida spp. – u 27 (43,6 %) těhotných žen.
V naší studii nebyl sertakonazol při jednorázovém podání nižší v účinnosti než sedmidenní kúra srovnávacího léku klotrimazolu (ani při stanovení statistické významnosti rozdílů, ani při pouhém hodnocení těchto rozdílů). Při rozhovorech s pacienty s VVC týden po zahájení léčby všechny ženy zaznamenaly vymizení potíží a uvedly významné zlepšení jejich pohody. Délka léčby, během níž došlo ke zlepšení pohody, byla pro obě studijní skupiny podobná, medián doby do úlevy od závažných symptomů byl 3 dny a úplné zlepšení pohody 3–5 dnů. Mírné klinické projevy VVC (1 bod) po 7 dnech při kontrolním vyšetření byly pozorovány u 2 (6,6 %) žen v 1. skupině a 3 (9,4 %) žen ve 2. skupině. Středně těžké klinické projevy onemocnění (2 body) trápily 6 (18,7 %) žen ve 2. skupině, což vyžadovalo opakování terapie. 7 dní po léčbě sertakonazolem bylo tedy pozorováno klinické uzdravení s kompletní mykologickou sanitací u 28 (93,4 %) těhotných žen a u klotrimazolu – u 23 (71,9 %) těhotných žen.
Obrázek 1 ukazuje dynamiku změn příznaku „svědění“, považovaného za hlavní příznak u VVC, před antimykotickou terapií a během okamžitého a vzdáleného pozorování po léčbě. Opakovaná léčba dvou (6,6 %) pacientů s VVC sertakonazolem a 9 (28,1 %) pacientů klotrimazolem vedla v prvním případě k vymizení klinických a bakteriologických známek onemocnění u všech pacientů a pouze u 4 (12,5 %) ve druhém případě. %) žen.
Z 62 těhotných žen zahrnutých do studie 8 (12,9 %) vykazovalo mykologický relaps onemocnění VVC během dlouhodobého pozorování (28. den). Nicméně 3 (4,8 %) pacienti zůstali klinicky zdraví po celou dobu sledování. V tomto ohledu byla provedena druhová identifikace patogenů VVC před a po antifungální terapii (tabulka 2).
Bylo zjištěno, že po léčbě sertakonazolem zůstalo 1 (3,3 %) pacientů přenašečem Candida albicans + Candida spp. bez projevů klinického obrazu onemocnění. Přitom ve skupině těhotných léčených klotrimazolem byla absence mykologické sanitace pozorována u 7 (21,9 %) pacientek a pouze u 2 (6,3 %) z nich, které byly přenašečkami Candida albicans, bez klinických projevů. nemoci. Míra klinické účinnosti během dlouhodobého sledování tedy byla 100,0 a 84,4 % případů ve skupinách s jednorázovým intravaginálním podáním sertakonazolu (300 mg) a vícenásobným intravaginálním podáním klotrimazolu (100 mg jednou denně po dobu 1 dnů), respektive. Mykologické zotavení po 7 dnech léčby sertakonazolem bylo zjištěno v 28 % a klotrimazolem v 96,7 % případů.
Žádný pacient nebyl ze studie vyřazen z důvodu intolerance nebo nežádoucích účinků léčby sertakonazolem nebo klotrimazolem. Důležitou výhodou sertakonazolu je podle údajů z klinických a mykologických vyšetření dlouhodobé udržení jeho účinku. Počet relapsů po léčbě lékem byl minimální. Dlouhodobé sledování po léčbě odhalilo signifikantní rozdíly mezi typy terapie ve výskytu recidiv, upřednostňoval je sertakonazol. Při kratších sledovacích obdobích po ukončení terapie jsou takové rozdíly obtížně zjistitelné. Účinnost sertakonazolu byla zřejmá již po prvních dnech léčby významným snížením klinických projevů a symptomů onemocnění a také negativními výsledky prvního mikrobiologického testu. Rychlý nástup účinku sertakonazolu upřednostňuje jeho použití pacienty, protože je to důležité pro jejich dodržování léčebného režimu. Snášenlivost a bezpečnost sertakonazolu určují dodržování pokynů lékaře při léčbě lékem a dobrý efekt terapie, což v konečném důsledku snižuje její náklady.
Výkon
Vysoká účinnost sertakonazolu v jediném léčebném režimu, jeho snášenlivost a snadné použití činí tento lék jedním z nejslibnějších v antimykotické terapii akutní VVC u žen během těhotenství.

Článek byl publikován v časopise „Russian Bulletin of Gynekolog-porodník“, 2008, č. 3, str. 77–80

Literatura
1. Mikhailov A.V., Reshetko O.V., Lutsevich K.A. Racionální farmakoterapie vulvovaginální kandidózy z pohledu farmakoepidemiologie a medicíny založené na důkazech. Clinmicrobiol Antimicrob Chemother 2007; 9:1:34–47.
2. Cotch MF, Hillier SL, Gibbs RS, Eschenbach DA Epidemiologie a výsledky spojené se středně těžkou až těžkou kolonizací Candida během těhotenství. Am J Obstet Gynec 1998; 178:374–380.
3. Ernest JM Lokální antimykotika a těhotenství. Obstet Gynec Clin North Am 1999; 19: 587-607.
4. Guerin V., Delance V., Papalexious P. a kol. Systémová absorpce 14C radioaktivně značeného sertakonazolu podávaného ve formě 300 mg vaginálního čípku s prodlouženým uvolňováním u čtyř zdravých žen po menopauze. J Mycoplasma Med 1996; 6: 63–67.
5. King CT, Rogers PD, Cleary JD, Chapman SW Antifungální terapie během těhotenství. Clin Infect Dis 1998; 27: 1151–1160.
6. Palacin C., Tarrago C., Ortiz JA Sertakonazol: farmakologie gynekologického antifungálního činidla. Int J Gynec Obstet 2000; 71:Suppl.1:37–46.
7. Xu J., Sobel JD Candida vulvovaginitida v těhotenství. Curr Infect Dis Rep 2004; 6: 445–449.