Vliv antikoncepčních pilulek na menstruaci

Dne 30. září 2008 se v rámci IV. kongresu porodníků a gynekologů Ruska konalo satelitní sympozium „Premenstruační syndrom a hyperandrogenismus: moderní koncepty diagnostiky a léčby“, pořádané společností Bayer Schering Pharma. V posledních letech se objevily nové údaje o možnosti léčby těchto patologických stavů, byly vytvořeny nové léky a byly identifikovány nové přístupy k léčbě. O těchto a dalších otázkách diskutovali na sympoziu gynekologové z různých oblastí Ruska.

• KLÍČOVÁ SLOVA: premenstruační syndrom, hyperandrogenismus, antikoncepce, těhotenství, kroužky, náplasti, Jess

Dne 30. září 2008 se v rámci IV. kongresu porodníků a gynekologů Ruska konalo satelitní sympozium „Premenstruační syndrom a hyperandrogenismus: moderní koncepty diagnostiky a léčby“, pořádané společností Bayer Schering Pharma. V posledních letech se objevily nové údaje o možnosti léčby těchto patologických stavů, byly vytvořeny nové léky a byly identifikovány nové přístupy k léčbě. O těchto a dalších otázkách diskutovali na sympoziu gynekologové z různých oblastí Ruska.

V.N. Prilepskaya, MD, profesor, NCAGP im. Akademik V.I. Kulakova Rosmedtekhnologii
M.A. Tarasova, MD, profesorka Výzkumného ústavu porodnictví a gynekologie pojmenovaný po DĚLAT. Otta, Petrohrad
E.V. Uvarová, MD, profesorka, NCAGIP. Akademik V.I. Kulakova Rosmedtekhnologii

Jess – nový krok ve vývoji antikoncepce

V minulém století se výrazně prodloužilo reprodukční období v životě ženy a následně i doba, po kterou potřebuje antikoncepci a v některých případech i léčbu antikoncepčními hormony u různých gynekologických onemocnění. Reprodukční období trvá asi 36 let a doba, po kterou se žena musí chránit před nechtěným otěhotněním, se prodloužila v průměru o 10 let.

Průměrný věk, kdy může moderní žena začít se sexem, je 15-16 let, v některých případech i dříve. A pokud se dříve čas manželství nejčastěji shodoval se začátkem sexuálního života, pak se v současné době interval mezi nimi výrazně zvýšil. K prvnímu těhotenství, ke kterému dříve docházelo v průměru ve věku 19–20 let, nyní dochází ve věku 25–27 let a počet pozdních porodů se zvýšil o 50 %. Ve skandinávských zemích a Anglii je průměrný věk při prvním porodu 30-32 let, průměrný věk v menopauze je 51-52 let (dříve 40-45 let).

Pokud tedy vezmeme v úvahu, že k sexuální aktivitě moderní ženy dochází mezi 20. a 45. rokem, pak, pokud nechce mít více než dvě děti, stráví 86 % svého života snahou zabránit nechtěnému těhotenství jeden nebo druhý prostředek. V současné době je v důsledku vývoje nových léků možné individualizovat antikoncepci a léčbu v závislosti na konkrétní situaci. Nejčastěji ženy užívají estrogen-gestagen, tedy kombinovanou perorální antikoncepci. Je to dáno především jejich spolehlivostí.

Nejdůležitějším úkolem moderního vývoje antikoncepce je zvýšení přijatelnosti a zlepšení snášenlivosti hormonální antikoncepce. Toho je dosaženo snížením dávek hormonů, syntézou gestagenů s vysokou selektivitou pro progesteronové receptory, vývojem nových způsobů podávání léků: kroužky, náplasti, nitroděložní systémy, hormonální uvolňovací systémy, transdermální antikoncepce atd. Ale změna vzorců užívání hormonální antikoncepce je možná nejnovější z uvedených oblastí.

Tradiční režim užívání antikoncepčního léku je následující: 21 dní užívání, 7 dní vysazení, během kterých žena zažívá reakci podobnou menstruaci. Při tomto režimu dochází během 7denního intervalu k rychlému zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu, začíná růst folikulů, což vede ke zvýšení hladiny endogenního estradiolu v krvi. Prudké výkyvy hormonálních hladin – nejprve pokles v důsledku vysazení a poté zvýšení hladiny endogenních hormonů – vedou ke zhoršení životních podmínek žen, vč. změny nálady, dysmenorea, bolesti hlavy atd.

Výzkumy posledních let prokázaly, že při používání režimu 21/7 je četnost nežádoucích příznaků a zhoršení zdravotního stavu žen výraznější během 7denního intervalu v užívání hormonů (tzv. „hormonal-free interval“ ). Podle řady autorů vede zkrácení intervalu bez hormonů ke čtyřnásobnému snížení frekvence a nežádoucích příznaků a k významnému snížení závažnosti „příznaků intervalu bez hormonů“.

Výsledkem těchto studií byl vývoj nové perorální antikoncepce YAZ® se zkráceným intervalem bez hormonů. Rusko se stalo 45. zemí na světě, kde Jess získala registraci.

Lék Jess je mikrodávková perorální antikoncepce na bázi drospirenonu. Drospirenon je vysoce selektivní gestagen, nemá estrogenní, androgenní ani glukokortikoidní aktivitu, navíc má výrazný antiproliferativní účinek na endometrium. Hlavním rozdílem mezi drospirenonem a jinými gestageny je jeho antimineralokortikoidní aktivita, která je poměrně vysoká. Kromě toho má drospirenon antiandrogenní aktivitu díky své schopnosti kompetitivně se vázat na androgenní receptory.

Oproti léku Yarina obsahuje Jess sníženou dávku estrogenu – 20 mcg/den a také představuje nový dávkovací režim: 24 aktivních tablet a 4 placebo tablety. Při užívání léku se tedy zkracuje interval bez hormonů ze 7 na 4 dny, což snižuje výkyvy hormonálních hladin a zlepšuje snášenlivost a přijatelnost antikoncepce.

Indikace pro použití Jess jsou: antikoncepce, léčba premenstruačního syndromu, léčba středně těžkého akné (u žen, které potřebují antikoncepci). Jess je první perorální antikoncepce s registrovanými terapeutickými indikacemi.

Jess je lék v mikrodávkách a může být použit u žen v menopauze.

Při užívání léku Jess, stejně jako u jiných léků, se mohou objevit nežádoucí příznaky: bolesti hlavy, citlivost prsů, emoční nestabilita, nepravidelné intermenstruační krvácení, ale jejich frekvence je nízká.

Podle WHO se celosvětově díky užívání hormonální antikoncepce ročně zabrání 30 tisícům případů rakoviny reprodukčního systému. Je to dáno tím, že kromě léčebného a antikoncepčního účinku mají léky této skupiny i ochranný účinek, což samozřejmě rozšiřuje možnosti jejich použití a stává se nepostradatelnými nejen pro použití k antikoncepci, ale také k léčbě a prevenci různých gynekologických onemocnění.

Mezinárodní směrnice pro diagnostiku a léčbu premenstruačního syndromu

Premenstruační syndrom (PMS) je komplex neuropsychiatrických a somatických poruch, které se vyskytují v druhé polovině menstruačního cyklu (obvykle 2-7 dní před menstruací) a v prvních dnech cyklu ustupují. Nejcharakterističtějšími příznaky PMS jsou podrážděnost, emoční labilita, zadržování tekutin v těle a rozvoj otoků, překrvení a bolestivosti mléčných žláz, bolesti hlavy, akné, změny chuti k jídlu a plynatost. Navzdory skutečnosti, že souvislost mezi řadou duševních a somatických poruch a cyklickou činností vaječníků byla již dlouho zaznamenána, diagnóza premenstruačního syndromu nebyla prakticky nikdy stanovena. V současné době je premenstruační syndrom jako nozologická forma zařazen do seznamu Mezinárodní klasifikace nemocí X (N94 – bolest a další stavy spojené s menstruačním cyklem; N94.3 – syndrom premenstruačního napětí).

Odborníci i pacientky se shodují, že premenstruační syndrom má negativní dopad na různé aspekty života, ale většina žen stále nevyhledá lékařskou pomoc, protože nemají jistotu, že se jim lékařské péče dostane.

Premenstruační příznaky, pokud jsou minimální, jsou považovány za normální. Většina žen (50–80 %) má takzvané „symptomy předmenstruačního napětí“. Při výraznějších projevech onemocnění je stanovena diagnóza premenstruačního syndromu (u 10-25 % žen). Nejzávažnější projevy neuropsychiatrické formy onemocnění s převážně emočními a behaviorálními příznaky jsou identifikovány jako samostatná varianta průběhu PMS – premenstruační dysforická porucha (PMDD). PMDD se vyskytuje přibližně u 3–8 % žen v reprodukčním věku.

Bylo navrženo více než 20 teorií původu tohoto onemocnění. Jedním z nejčastějších je předpoklad, že rozvoj symptomů PMS souvisí se změnami hladiny pohlavních steroidních hormonů ve dnech před menstruací. V mozku byly identifikovány intracelulární receptory pro estrogeny i progesteron, což určuje anatomický a fyziologický základ pro účinky pohlavních steroidů na funkce CNS. Estrogenové receptory jsou koncentrovány v amygdale a hypotalamu, zatímco progesteronové receptory se nacházejí především v kortexu, hypotalamu a hipokampu. Existují důkazy o vztahu mezi hormonální homeostázou a funkčním stavem centrálního nervového systému u pacientů s PMS. Změny hladin estrogenu v krvi korelují s řadou účinků na centrální nervový systém, jako je signalizace bolesti, nevolnost, termoregulace a nálada. Serotonin může také regulovat tyto procesy. Bolestivé impulsy jsou potlačeny aktivací serotonergních neuronů. Spolu s hormonální teorií zaujímá důležité místo ve vysvětlení patogeneze PMS teorie intoxikace vodou, která je založena na údajích o narušení rovnováhy voda-sůl spojené s aktivitou aldosteronu. Pohlavní steroidní hormony také ovlivňují rovnováhu vody a soli. Je známo, že progesteron jako antagonista aldosteronu má vysokou afinitu k mineralokortikoidním receptorům. Progesteron má natriuretický účinek tím, že snižuje tubulární reabsorpci a zvyšuje glomerulární filtraci. Během ovulačního menstruačního cyklu sekrece progesteronu v luteální fázi neutralizuje mineralokortikoidní aktivitu endogenních estrogenů. Naopak nedostatek progesteronu může vést k zadržování tekutin v těle a vzniku otoků. Estrogeny stimulují tvorbu angotensinogenu, čímž zvyšují hladiny reninu a angiotenzinu II, které zvyšují sekreci aldosteronu v kůře nadledvin. Prostřednictvím tohoto nepřímého účinku podporují estrogeny zadržování sodíku, ztrátu draslíku a nakonec zadržování vody. Zdá se, že jedním z mechanismů patogeneze PMS je zvýšená citlivost systému renin-angiotenzin-aldosteron na výkyvy pohlavních steroidních hormonů před menstruací.

Všechny klinické projevy PMS lze rozdělit do tří hlavních skupin:

• změny v psycho-emocionální sféře (porucha koncentrace, deprese, podrážděnost, úzkost, pocity vnitřního napětí, změny nálad);
• somatické poruchy (otoky, přírůstek hmotnosti, překrvení a bolestivost mléčných žláz, akné);
• symptomy spojené se změnami celkové pohody (zvýšená únava, poruchy spánku – ospalost nebo nespavost; změny chuti k jídlu – zvýšená chuť k jídlu nebo změny chuťových preferencí).

Podle doporučení American College of Obstetrics and Gynecology (2000) jsou diagnostická kritéria pro premenstruační syndrom:

1. Přítomnost alespoň jednoho z výše uvedených somatických a emočních symptomů.
2. Přítomnost symptomů v každém ze tří předchozích cyklů (retrospektivní potvrzení) a ve dvou následujících cyklech (prospektivní potvrzení).
3. Příznaky začínají 5 dní před menstruací a ustávají do 4 dnů od jejího nástupu.
4. Poruchy v sociálních a praktických aktivitách pacienta.

Diagnostická kritéria pro PMDD vyvinula Americká psychiatrická asociace:

A. Příznaky by se měly objevit do týdne před začátkem menstruace a vymizet během několika dnů po začátku menstruace.

Pro diagnostiku PMDD musí být přítomno pět z následujících příznaků, přičemž je vyžadován alespoň jeden z prvních čtyř příznaků:

• deprese nebo dysforie;
• úzkost nebo vnitřní napětí;
• emoční labilita;
• podrážděnost;
• snížený zájem o každodenní aktivity;
• potíže se soustředěním;
• výrazná ztráta síly;
• výrazné změny chuti k jídlu, přejídání, bulimie;
• ospalost nebo nespavost;
• Deprese
• další somatické příznaky, jako je překrvení prsou, otok.

B. Příznaky ovlivňují každodenní činnosti v práci, mezilidské vztahy.

C. Příznaky by neměly být projevem exacerbace jiného onemocnění.

D. Kritéria A, B, C musí být potvrzena prospektivním denním stanovením po dobu nejméně 2 po sobě jdoucích symptomatických menstruačních cyklů.

Premenstruační syndrom je diagnózou vyloučení, proto je vždy nutná diferenciální diagnostika u somatických a psychických onemocnění. Mezi atypické formy PMS patří tzv. premenstruační bronchiální astma, cyklické alergické reakce, hypertermie (zvýšení tělesné teploty v luteální fázi cyklu na 37,5°C), cyklické zvracení aj.

Klinické projevy PMS jsou hodnoceny pomocí různých škál a menstruačních kalendářů, které umožňují prospektivní analýzu závažnosti projevů onemocnění během dvou nebo více menstruačních cyklů.

• Kalendář menstruačních příznaků je tabulka, ve které jsou na ose x vyznačeny dny menstruačního cyklu a na ose y jsou uvedeny nejčastější příznaky PMS. Pacientka vyplňuje sloupce denně po dobu dvou nebo tří po sobě jdoucích menstruačních cyklů pomocí následujících symbolů: 0 – žádný příznak, 1 – mírný příznak, 2 – střední příznak, 3 – vysoký příznak. Vzniká tak souvislost mezi vznikem a vymizením příznaků a fází menstruačního cyklu.
• Vizuální analogové váhy(VAS) slouží k objektivizaci hodnocení příznaků PMS. Typicky je VAS 100 mm dlouhý segment s „0“ na začátku a „100“ na konci. Pacientka je požádána, aby na tomto segmentu označila bod, kde se podle jejího názoru v tomto konkrétním okamžiku nachází závažnost projevu.
• Hodnocení psycho-emocionálního stavu pacienti jsou hodnoceni pomocí metod, jako je nemocniční škála úzkosti a deprese, Zungova škála deprese atd.

Laboratorní a instrumentální metody výzkumu se nepoužívají k diagnostice PMS, ale jsou nesmírně důležité při provádění diferenciální diagnostiky s jinými onemocněními.

K dnešnímu dni byla navržena různá terapeutická opatření ke zmírnění premenstruačních příznaků, včetně nelékových intervencí (dieta, životní styl, kognitivní terapie), nehormonálních látek (vitamíny, diuretika, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) a hormonálních léků, které mohou blokovat ovulaci a změnit poměr pohlavních steroidů. Ukázalo se, že progesteronové přípravky mají nízkou účinnost v léčbě premenstruačního syndromu. Inhibitory gonadotropních hormonů (danazol) jsou naopak velmi účinné a vykazují dobrý terapeutický účinek u 45-80% žen. Jejich dlouhodobé užívání však není možné pro výrazné androgenní a anabolické účinky. Použití agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin je doprovázeno výraznými hypoestrogenními účinky, což také neumožňuje široké použití této skupiny léků pro léčbu premenstruačního syndromu.

Nejběžnější terapeutickou taktikou v léčbě PMS je předepisování kombinované perorální antikoncepce (COC). Léky z této skupiny lze užívat dlouhodobě a mají antikoncepční účinek, který je důležitý pro mnoho žen v reprodukčním věku. Optimální COC pro léčbu PMS jsou léky Yarina a Jess, které obsahují gestagen drospirenon, který kombinuje antimineralkortikoidní a antiandrogenní aktivitu. Lék Yarina, což je kombinace 30 mcg ethinylestradiolu a 3 mg drospirenonu, účinně snižuje příznaky PMS, zejména při dlouhodobém užívání léku.

Nízkodávková antikoncepce Jess kombinuje výhody nízké dávky estrogenu (20 mcg ethinylestradiolu) a gestagenu drospirenonu (3 mg). Přípravek obsahuje 24 aktivních tablet a 4 placebo tablety. Zvýšení počtu dnů užívání „aktivních“ tablet vede k výraznějším terapeutickým a profylaktickým účinkům. V případě režimu 24+4 je antimineralokortikoidní a antiandrogenní účinek léku výraznější ve srovnání se standardním režimem COC – 21+7. Ve Spojených státech se 24+4 užívání COC obsahujících drospirenon doporučuje jak pro antikoncepci, tak pro léčbu premenstruační dysforické poruchy a akné. Režim 24+4 minimalizuje riziko intermenstruačního krvácení, snižuje objem ztráty menstruační krve, předchází změnám nálad, nevolnosti, překrvení prsou ve dnech vysazení léku a má také výrazný terapeutický účinek na příznaky hyperandrogenémie. Všechny výše uvedené vlastnosti činí z kombinace 20 mcg EE a 3 mg drospirenonu v režimu 24+4 optimální volbu pro ženy, které potřebují jak spolehlivou antikoncepci, tak chtějí využívat další neantikoncepční výhody léků z této skupiny.

Moderní metody korekce hyperandrogenismu u dospívajících dívek

Existuje mnoho klinických projevů nadměrného vlivu androgenů v ženském těle, ale hlavním důvodem návštěvy lékaře je nadměrné ochlupení při plešatosti mužského typu, zvýšená mastnota kůže a v důsledku toho seborea, akné a furunkulóza. Hlavní struktury schopné syntetizovat steroidní hormony jsou nadledvinky a vaječníky. V řetězci přeměn prohormonů na androgeny a jejich metabolity existují 4 po sobě jdoucí frakce se zvyšující se androgenní aktivitou: dehydroepiandrosteron (DHEA), androstendion, testosteron a dihydrotestosteron (DHT).

Hlavní množství DHEA a jeho méně aktivního metabolitu, dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEA-S), jsou produkovány v nadledvinách. DHEA je slabý androgen a DHEA sulfát nemá žádné androgenní vlastnosti. DHEA sulfát u plodu a v období adrenarche plní funkci estrogenů a u dospělých má převážně anabolický účinek. DHEA-S je stabilní specifický marker nadledvinové sekrece androgenu. Jeho hladina nemá denní výkyvy a je přesnějším markerem adrenálního hyperandrogenismu než stanovení 17-KS v denní moči.

Androstenedion je hlavní androgen vylučovaný vaječníky. Má relativně slabou androgenní aktivitu, přibližně