Pravidla pro použití léku Ciprolet pro cystitidu
Článek pojednává o kritériích pro výběr antibakteriálních léků v léčbě akutní cystitidy. Jsou analyzována mezinárodní doporučení a statistiky o rezistenci E. coli jako nejčastějšího původce akutní cystitidy.
Na základě výsledků klinických studií, údajů o nízké rezistenci E. coli a také s přihlédnutím k vysoké přijatelnosti a bezpečnosti terapie dochází autor k závěru, že lékem první volby pro léčbu akutní cystitidy je u nás fosfomycin.
- KLÍČOVÁ SLOVA: infekce močových cest, urogenitální onemocnění, urologie, infektologie
Článek pojednává o kritériích pro výběr antibakteriálních léků v léčbě akutní cystitidy. Jsou analyzována mezinárodní doporučení a statistiky o rezistenci E. coli jako nejčastějšího původce akutní cystitidy.
Na základě výsledků klinických studií, údajů o nízké rezistenci E. coli a také s přihlédnutím k vysoké přijatelnosti a bezpečnosti terapie dochází autor k závěru, že lékem první volby pro léčbu akutní cystitidy je u nás fosfomycin.
Tabulka 1. Antibiotická rezistence kmenů E. coli izolovaných od pacientů s nekomplikovanou infekcí močových cest (výsledky ruských studií 1998–2008), %
Tabulka 2. Hlavní farmakokinetické parametry cefiximu, fosfomycinu a ciprofloxacinu
Tabulka 3. Koncentrace léčiva v moči po jednorázovém podání
Nejčastějším projevem nekomplikovaných infekcí močových cest je akutní cystitida. Vysoká prevalence cystitidy u žen v produktivním věku a těhotných žen určuje lékařský a společenský význam tohoto onemocnění [1, 2]. Mezi původci akutní cystitidy převažuje E. coli. Například podle ARESC (Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis) [3] představuje E. coli 76,3 % případů onemocnění. Tato okolnost významně zjednodušuje volbu empirické terapie a omezuje ji na ty léky, u nichž klinické studie prokázaly účinnost proti cystitidě způsobené E. coli. Takových nástrojů je poměrně hodně. Například revidované Guidelines of the Infectious Diseases Society of America (IDSA) a European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease (ESCMID) z roku 2010 [4] jako prostředek terapie nekomplikovaná cystitida u žen je léčena léky z pěti farmakologických tříd .
Nejtradičnější léčbou cystitidy je nitrofurantoin. I přes dlouhou historii užívání si tento lék udržel vysokou účinnost, srovnatelnou s ciprofloxacinem a fosfomycinem [5]. To však platí pouze ve vztahu k makrokrystalickým formám nitrofurantoinu, které se vyznačují pomalým uvolňováním a prodlouženým účinkem [6]. Makrokrystalický nitrofurantoin je nejen účinnější, ale i bezpečnější než běžný nitrofurantoin (nižší riziko nežádoucích účinků na trávicí trakt) [7]. Proto je makrokrystalický nitrofurantoin zahrnut do mezinárodních doporučení pro léčbu akutní nekomplikované cystitidy a pyelonefritidy [4]. Bohužel makrokrystalický nitrofurantoin není pacientům v Ruské federaci dostupný [8]. Sulfamethoxazol/trimethoprim se používá k léčbě cystitidy v řadě západních zemí, kde je stále nízká úroveň rezistence E. coli k tomuto léku. U nás však rezistence kmenů E. coli izolovaných od pacientů s nekomplikovanou infekcí močových cest na kotrimoxazol dosahuje 30–35 %, což činí lék klinicky neúčinným (tab. 1) [9–16].
Z fluorochinolonů se k léčbě akutní cystitidy používají ciprofloxacin, ofloxacin a levofloxacin. Tyto léky jsou na jedné straně vysoce účinné v léčbě cystitidy [17]. Na druhé straně roste rezistence k fluorochinolonům jak v západní Evropě, tak i u nás, kde podíl kmenů rezistentních na ciprofloxacin dosahuje 10–12,6 % (tab. 1). Všechny léky z této skupiny mají navíc závažné nežádoucí účinky [18]. Užívání fluorochinolonů je kontraindikováno během těhotenství a kojení. V tomto ohledu se odborníci z Infectious Diseases Society of America a European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases domnívají, že je vhodné tuto skupinu antibiotik vyhradit pro léčbu závažnějších urologických infekcí [4].
Beta-laktamová antibiotika (chráněné peniciliny a perorální cefalosporiny 1.–3. generace) lze použít k léčbě akutní cystitidy v cyklech 3 až 7 dnů. Pokyny od Infectious Diseases Society of America a European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases zdůrazňují, že tato antibiotika by měla být používána v případech, kdy nelze použít běžné léčebné režimy. Ve srovnání s léky jiných skupin jsou beta-laktamová antibiotika méně účinná a častěji způsobují nežádoucí reakce na léky. V řadě studií byla například zjištěna klinická účinnost beta-laktamů ve srovnání s účinností fluorochinolonů [19, 20]. Proto se u nekomplikované cystitidy doporučuje předepisovat beta-laktamy opatrně [4]. Ampicilin a amoxicilin jsou dnes zcela vyloučeny z moderních doporučení pro léčbu akutní cystitidy pro vysokou rezistenci E. coli (v Ruské federaci – více než polovina kmenů, tabulka 1). Řada zemí má pozitivní zkušenosti s léčbou akutní cystitidy pivmecilinem, beta-laktamovým antibiotikem, které zatím není v Ruské federaci dostupné [8].
Fosfomycin (Monural) je jediným lékem, který lze jednorázově předepsat k léčbě akutní cystitidy během celého léčebného období [21]. Z hlediska účinnosti není jednorázové podání fosfomycinu horší než standardní sedmidenní kúra nitrofurantoinu [22]. Metaanalýza 7 srovnávacích studií fosfomycinu se standardními vícedenními cykly fluorochinolonů zjistila, že tyto léky jsou přibližně stejně účinné [20]. Existuje pouze jedna srovnávací studie fosfomycinu s beta-laktamy, ve které byla jednotlivá dávka 3 g fosfomycinu srovnávána s pětidenní léčbou cefalexinem v dávce 500 mg 4krát denně. Účinnost obou léků byla shledána téměř ekvivalentní [23]. Na základě těchto údajů nové (2010) Guidelines of the European Association of Urology (EAU) [24] označily fosfomycin za lék volby pro léčbu cystitidy.
Řada studií prokázala vysokou účinnost fosfomycinu proti patogenům rezistentním na řadu dalších antibakteriálních léků, včetně E. coli rezistentních na fluorochinolony, enterokoků rezistentních na vankomycin, S. aureus rezistentních na meticilin a beta-laktamázu s rozšířeným spektrem produkující gramnegativní mikroorganismy [25, 26]. In vitro byla prokázána účinnost fosfomycinu proti biofilmům tvořeným mikroorganismy rezistentními na antibiotika [27]. V posledních letech v Ruské federaci zůstala rezistence na fosfomycin u patogenů způsobujících akutní cystitidu vždy na úrovni nižší než 1 % (tabulka 1). Podle autorů „International Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonefritis in Women“ [4] by výběr léku pro léčbu pacientů s akutní cystitidou měl brát v úvahu řadu faktorů:
- přítomnost alergie na léky;
- dříve prokázaná compliance pacienta k léčbě;
- místní údaje o rezistenci patogenů vůči antibiotikům;
- dostupnost a cena léků.
Při komentování výběrových kritérií je třeba uvést několik bodů. Za prvé, nejnebezpečnější z hlediska rizika alergických reakcí jsou beta-laktamové léky [28]. Za druhé, v řadě studií pacienti obecně vykazují extrémně nízkou adherenci k léčbě. Například metaanalýza dat ze 76 klinických studií ukázala, že při předepisování léku jednou denně je adherence k léčbě 79 %, při dávkování dvakrát denně klesá na 69 % a při užívání třikrát denně. je to pouze 65 % [29]. Podle jiných údajů je podíl pacientů, kteří souhlasí s dodržováním pokynů lékaře, mezi pacienty užívajícími lék jednou denně 73 %, při předepisování třikrát a čtyřikrát denně 52 % a 42 % [30]. Při předepisování antibiotik pro delší kúry je adherence k terapii výrazně snížena [31]. V tomto ohledu se možnost předepisování fosfomycinu jednou během celého léčebného období zdá být významnou výhodou ve srovnání s jakýmikoli alternativními léčebnými přístupy.
Minimální úroveň rezistence vůči E. coli – hlavnímu původci akutní cystitidy – je v Ruské federaci zaznamenána u fosfomycinu, nitrofurantoinu a cefiximu. Ciprofloxacin je výrazně horší než tato léčiva, protože rezistence E. coli vůči němu je řádově vyšší (tabulka 1). Tuzemští specialisté bohužel nemají makrokrystalický nitrofurantoin, který je již řadu let standardní léčbou akutní cystitidy v USA a dalších západních zemích. Výběr antibiotika pro léčbu cystitidy by tedy měl být proveden především mezi fosfomycinem a ciprofloxacinem. Vzhledem k nízké úrovni rezistence lze zvážit i terapii cefiximem. Pokud jde o snadnost podávání, mezi uvedenými léky má nepopiratelné výhody fosfomycin, který se předepisuje jednou za celou dobu léčby. Cefixim se používá jednou denně. Ciprofloxacin u akutní cystitidy lze předepisovat jednou denně, ale pouze ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním [32], zatímco většina přípravků s ciprofloxacinem na tuzemském trhu je určena k užívání dvakrát denně.
V klinických studiích se fosfomycin nelišil v účinnosti od fluorochinolonů a cefalexinu [20, 23] zatím neexistují přímé srovnávací studie fosfomycinu s cefiximem. Použití cefiximu u nekomplikované infekce močových cest zase prokázalo vyšší klinickou a mikrobiologickou účinnost než léčba ciprofloxacinem [33]. Od ciprofloxacinu a cefiximu se však fosfomycin významně liší svými farmakokinetickými parametry (tab. 2) [10, 29, 32, 34–40]. Zejména se fosfomycin neváže na plazmatické proteiny a díky tomu se aktivněji vylučuje do moči (až 60 % dávky podané během prvních 24 hodin po podání). Koncentrace fosfomycinu v moči po jedné dávce je o dva řády vyšší než koncentrace ciprofloxacinu a cefiximu (tab. 3) [41–43]. Kromě toho je maximální koncentrace fosfomycinu v moči 440krát vyšší než minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro E. coli. Kromě toho po jedné dávce koncentrace fosfomycinu v moči překračují MIC pro E. coli po dobu přibližně 80 hodin [37].
Z hlediska schopnosti udržet vysokou koncentraci v moči po dlouhou dobu je tedy fosfomycin výrazně lepší než ciprofloxacin i cefixim. To umožňuje předepsat lék jednou během celého průběhu léčby. Na druhou stranu nadměrně vysoká hladina koncentrace tohoto antibiotika u většiny kmenů mu umožňuje mít baktericidní účinek na rezistentní kmeny a biofilmy, což může být důležité pro prevenci rizika relapsu [21, 41]. Dnes tedy fosfomycin zůstává jedním z nejspolehlivějších, nejúčinnějších a nejpohodlnějších léků pro léčbu akutní cystitidy. Fosfomycin je dobře snášen a bezpečný během těhotenství [44] i u dětí. Vše výše uvedené nám umožňuje považovat fosfomycin za lék první volby pro léčbu akutní cystitidy u nás.
- KLÍČOVÁ SLOVA: infekce močových cest, urogenitální onemocnění, urologie, infektologie