Osteogenesis imperfecta – léčba, příčiny, typy

Osteogenesis imperfecta (OI) je vzácná genetická porucha pojivové tkáně způsobená v naprosté většině případů mutacemi v genech. COL1A1 и COL1A2, zodpovědný za syntézu kolagenu typu 1, což vede k rozvoji mnohočetných zlomenin kostí a progresivních deformit skeletu v důsledku nedostatku kolagenu typu I. Je známo 15 typů OI, z nichž OI typu II má nejzávažnější průběh vzhledem ke 100% mortalitě pacientů v novorozeneckém nebo perinatálním období. Struktura mortality u jiných typů OI byla málo studována kvůli heterogenitě klinických příznaků a závažnosti poškození pojivové tkáně. Článek popisuje klinický případ osteoporózy III. typu komplikované generalizovanou osteoporózou s mnohočetnými zlomeninami obratlových těl a tubulárních kostí a těžkou kyfoskoliózou, která končila úmrtím.

Klíčová slova

Pro citaci:

Malygina A.A., Grebennikova T.A., Tyulpakov A.N., Belaya Zh.E. Osteogenesis imperfecta jako příčina smrti. Osteoporóza a osteopatie. 2018;21(1):23-27. https://doi.org/10.14341/osteo9733

Citace:

Malygina AA, Grebennikova TA, Tiulpakov AN, Belaya Zh.E. Osteogenesis imperfecta jako příčina smrti. Osteoporóza a onemocnění kostí. 2018;21(1):23-27. https://doi.org/10.14341/osteo9733

RELEVANTNOST

Osteogenesis imperfecta (OI) je dědičné onemocnění pojivové tkáně, v naprosté většině případů způsobené mutacemi v genech. COL1A1 и COL1A2, zodpovědný za syntézu kolagenu 1. typu [1-4]. Včetně klasických I-IV typů OI dle D. Silence [5] je v současnosti známo 15 typů onemocnění [6]. Klinicky je OI charakterizována zvýšenou fragilitou skeletu s tendencí k nízkotraumatickým zlomeninám pacienti s osteogenesis imperfecta také pociťují kloubní hypermobilitu, modromodrou skléru, poruchu tvorby zubů a předčasnou ztrátu sluchu [7]. Podle statistik v USA a Kanadě je incidence OI 1:10000 20000–8 9 případů [XNUMX, XNUMX].

Nejčastějším typem je OI I, který se vyznačuje lehkým průběhem s zastavením zlomenin kostí po pubertě v důsledku dokončení osifikace. Jak pacienti stárnou, jejich kostní minerální hustota (BMD) se stává srovnatelnou s hustotou zdravé populace a jejich očekávaná délka života je mírně nižší kvůli riziku fatálních zlomenin kostí v dětství [10]. Typ II OI je letální perinatální forma onemocnění, charakterizovaná zlomeninami spodiny lební, obratlů a dlouhých tubulárních kostí a také velmi malým objemem hrudníku. Takoví pacienti umírají během prvního roku života na plicní selhání nebo mozkové krvácení [11].

Typ III OI je charakterizován nejzávažnějším průběhem mezi neletálními formami onemocnění, protože progresivní průběh je doprovázen rozvojem mnohočetných zlomenin a těžkých deformit skeletu. Průměrná délka života pacientů s OI typu III je obecně výrazně nižší než u běžné populace a pohybuje se kolem 30 let [11]. U typu IV OI se závažnost klinických příznaků může lišit: od mírnějších (jako u typu I) po těžké (připomínající typ III). Očekávaná délka života v mírných případech se obvykle neliší od průměru běžné populace, zatímco v těžkých případech je o něco nižší než průměr běžné populace [10].

POPIS PŘÍPADU

Pacient I. poprvé přišel do Federálního státního rozpočtového ústavu „National Medical Research Center of Endokrinology“ v listopadu 2014 ve věku 36 let se stížnostmi na periodické bolesti zad, časté atraumatické zlomeniny (až 10 ročně) a částečnou ztrátu sluchu.

Při vyšetření byl vzhled pacientky markantní: nepřiměřený nízký vzrůst s prudkým zkrácením a deformací horních i dolních končetin ve všech oblastech, výrazná kyfoskolióza s vychýlením doleva v hrudní oblasti a doprava v bederní oblasti, křivka kýžené, křivky a křivky. soudkovitý hrudník, zkrácení krční páteře, makrocefalie, opalizující barva zubní skloviny. Výška 110 cm, váha 55 kg, BMI 45 kg/m2, abdominální obezita. Vzhledem k těžké deformitě a zkrácení končetin se pacient pohyboval výhradně za pomoci invalidního vozíku s automatizovaným řízením a při každodenních činnostech potřeboval asistenci pečovatelky.

Při odběru anamnézy vyšlo najevo, že podezření na OI je již od kojeneckého věku, pacient se rozvinul neúměrně s postupnou tvorbou kyfoskoliózy a zkracováním končetin vůči tělu, kvůli kterému nikdy samostatně nechodil. Od dětství zaznamenal částečnou nedoslýchavost, která s přibývajícím věkem progredovala – ve 28 letech se rozvinula oboustranná senzorineurální nedoslýchavost, kvůli které bylo instalováno sluchadlo. Problémy se zuby se objevily i v dětství: opalescentní sklovina, rozpadající se zuby. Od raného dětství docházelo ke zlomeninám kostí pravidelně, s frekvencí 10–12krát ročně, s minimálním fyzickým dopadem. Pacient přitom subjektivně pociťoval „cvaknutí“ v místě zlomeniny provázené bolestí, otokem a hematomem.

Pacient opakovaně absolvoval vyšetření pohybového aparátu v různých léčebných ústavech, ale z osobního přesvědčení několik let odmítal doporučenou léčbu bisfosfonáty (BP).

Během hospitalizace ve Federální státní rozpočtové instituci Endokrinní výzkumné centrum v roce 2014 byl zjištěn významný pokles BMD v bederních obratlích (u L1-L4 -4,2SD, maximum u L4 až -6,9SD podle Z-kritéria). Pro posouzení počtu a závažnosti zlomenin, stavu páteře a hrudníku byla provedena multispirální počítačová tomografie (MSCT) skeletu. Výsledky studie odhalily mnohočetné zlomeniny obratlových těl s výraznou pravo-levou skoliózou ve tvaru S, zkrácení dlouhých tubulárních kostí, deformaci pánevních kostí a stehenních kostí a valgózní deformitu kolenních kloubů (obr. 1). . Známky osteomalacie jsou s největší pravděpodobností způsobeny nedostatkem vitaminu D s normálním metabolismem fosforu a vápníku (tab. 1). Na tubulárních kostech nebyly nalezeny žádné kostní mozoly jako důkaz zlomenin, což se vysvětluje vysokou porozitou skeletu a obtížností radiologické diagnostiky.

Rýže. 1. Multispirální počítačová tomografie pacienta I

Tabulka 1. Ukazatele metabolismu fosforu a vápníku u pacienta I.

Index

Hodnota

Referenční interval

Celkový vápník, mmol/l

Vápník ionizovaný, mmol/l

C-terminální telopeptid kolagenu typu 1, ng/ml

S ohledem na deformaci hrudníku, nucenou imobilizaci pacienta a anamnézu chronické bronchitidy bylo provedeno vyšetření kardiovaskulárního systému. Dle echokardiografického vyšetření je ejekční frakce levé komory 57 %, komorový myokard není ztluštělý, srdeční komory nejsou dilatované, nejsou žádné zóny asynergie myokardu, známky poruchy diastolické funkce komor a iniciální plicní hypertenze. Při vyšetření kardiologem nebylo možné změřit krevní tlak z důvodu výrazného zkrácení končetin, ale absence hypertrofie levé komory nám umožnila učinit závěr o cílových hodnotách krevního tlaku. Sinusový rytmus na EKG a střední plicní hypertenze podle výsledků echokardiografie naznačovaly nepřítomnost významné kardiální patologie.

Pro OI typu III jsou charakteristické progresivní deformace skeletu, zlomeniny kostí začínající v dětství, těžká kyfoskolióza, soudkovitý hrudník, zhoršená osifikace a růst kostí do délky, ale i tvorba zubů a ztráta sluchu v dospělosti. Diagnóza OI typu III byla potvrzena geneticky v prosinci 2014, kdy byla nalezena heterozygotní mutace c.2260G>T v gen. COL1A2. Další identifikovaná heterozygotní mutace c.2096G>C v genu LEPRE1 (gen asociovaný s typem VIII OI) s největší pravděpodobností benigní.

Pro zvýšení BMD, snížení závažnosti bolestí páteře a případné snížení rizika nových zlomenin je pacientovi po doplnění těžkého deficitu vitaminu D doporučena léčba kyselinou zoledronovou 5,0 mg v kombinaci s přípravky obsahujícími vápník.

Během opětovné hospitalizace ve Federální státní rozpočtové instituci „National Medical Research Center of Endokrinology“ o 2 roky později (v listopadu 2016) bylo ve srovnání s rokem 2014 zaznamenáno zhoršení stavu pacienta: objevil se paroxysmální neproduktivní kašel se sputem; Při vyšetření byla zjištěna pupeční kýla o průměru 8 cm Při rozhovoru s pacientem se ukázalo, že nedostával doporučenou léčbu kyselinou zoledronovou 5,0 mg a přípravky vápníku, ale užíval pouze cholekalciferol v a. profylaktická dávka. Podle výsledků MSCT byla zaznamenána progrese deformace páteře, známky mnohočetných zlomenin žeber, atelektáza v S3 levé plíce, známky infiltrativních změn v S9-10 levé plíce a v dolním laloku pravé plíce. konfigurace srdce se nezměnila. Na EKG byla zjištěna sinusová tachykardie se srdeční frekvencí 102 tepů/min, známky poruchy prokrvení myokardu v oblasti předního septa a v projekci apexu levé komory. Neproduktivní záchvatovitý kašel byl interpretován jako projev chronické faryngitidy a byla předepsána vhodná terapie. Pacientka byla již dříve konzultována s chirurgem ohledně pupeční kýly a byla doporučena plánovaná chirurgická léčba.

Každý měsíc se nadále objevovaly atraumatické zlomeniny kostí a narůstaly bolesti zad, proto byla pacientovi opět nabídnuta antiresorpční léčba. Pacient kategoricky odmítl infuzi kyseliny zoledronové 5,0 mg, proto byla jako alternativní možnost provedena subkutánní injekce denosumabu 60 mg. Pacient byl propuštěn a bylo mu doporučeno užívat uhličitan vápenatý 1000 mg/den, cholekalciferol 10000 60 IU týdně a po 6 měsících opakovat injekci denosumabu XNUMX mg. Kromě toho, vzhledem ke změně konfigurace a objemu levé plíce, stejně jako známky srdečního selhání pravé komory, se pacientovi doporučuje konzultovat pulmonologa.

V tomto klinickém případě však byla antiresorpční léčba zahájena pozdě, po rozvoji těžké kyfoskoliózy a vzniku soudkovitého hrudníku, který nepochybně způsobil vznik funkční degradace vnitřních orgánů a další zhoršení jejich stavu, a vedl k rozvoji kardiopulmonálního selhání, na které pacient zemřel 6 měsíců po propuštění z nemocnice.

DISKUSE

Příčiny úmrtí pacientů s OI typu III a dobu jejich přežití popsali McAllion a Peterson v analýze 38 smrtelných následků. Podle této studie k úmrtí nejčastěji docházelo v dětství nebo dospívání v důsledku respiračních, kardiovaskulárních nebo posttraumatických komplikací. Navíc průměrná délka života pacientů s OI typu III byla 6,2 roku (od 1 roku do 28 let) [12].

V Anglii byla provedena analýza struktury úmrtnosti u OI na základě pozorování 743 pacientů v období od roku 1980 do roku 1993. Ve skupině pacientů s OI I. a IV. typu nebylo zjištěno signifikantní snížení naděje dožití, k úmrtím v mladém věku však docházelo častěji než u zdravé populace. U typu III OI byla pozorována velmi vysoká mortalita v dětství, přičemž riziko úmrtí v postpubertálním období rovněž výrazně převyšovalo běžnou populaci [13].

Další velká populační studie, která zkoumala očekávanou délku života a příčiny úmrtí u kohorty pacientů s OI, byla založena na údajích z Dánského národního registru z let 1977 až 2013. Studie zahrnovala 687 pacientů s různými typy OI a kontrolní skupinu tvořilo 3435 osob ze zdravé populace. Průměrná délka života v souboru pacientů s OI byla 72,4 let u mužů (proti 81,5 roku v kontrolní skupině) a 77,4 roku u žen (proti 84,5 roku v kontrolní skupině). Celkově statistická analýza ukázala, že mortalita ve skupině HO (bez příčiny smrti) byla 3krát vyšší než v kontrolní skupině, odpovídající pohlaví a věku. Pacienti s OI měli vyšší riziko úmrtí na respirační onemocnění, gastrointestinální onemocnění a zlomeniny ve srovnání se zdravou populací. Studium registračních dat však neumožnilo samostatný rozbor pro každý typ OI, proto jsou výsledky práce zprůměrovány z důvodu zahrnutí lehkých forem OI i velmi těžkých (OI typu II a III ) [14].

I přes rozdílný design studií je zřejmé, že naděje dožití u pacientů s OI typu III je výrazně nižší než u neletálních forem onemocnění a ve srovnání se zdravou populací, což je spojeno s rozvojem kardiopulmonálního selhání při nízký věk a poúrazové komplikace mnohočetných zlomenin.

Ve světové praxi i v domácí medicíně [7,15] je v posledních desetiletích praktikována léčba pacientů s HO bisfosfonáty již od dětství. Snížením kostní resorpce přispívají BF ke zvýšení BMD, ale neovlivňují kolagenová vlákna. Dwan K, a kol. předložil analýzu studií a publikací věnovaných léčbě OI [1]. Na základě výsledků této studie BFs u OI skutečně přispívají ke zvýšení BMD, ale neexistují žádné přesvědčivé důkazy o snížení rizika zlomenin v této kohortě pacientů. Navíc podle rozboru nedochází ke snížení klinických příznaků (snížení bolesti, zvýšení délky kostí, zvýšení pohyblivosti). Otázky účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé terapie BP tedy vyžadují další studium [1].

Probíhají pokusy léčit osteoporózu způsobenou HO léky, které mají jiný mechanismus účinku než BF [16]. Teriparatid stimuluje tvorbu kosti a podporuje rychlé zvýšení BMD, ale jeho vliv na riziko zlomenin u kohorty pacientů s osteogenesis imperfecta nebyl studován [17–20]. Jeho použití u dětí navíc vyvolává obavy kvůli riziku neoplastických procesů. Denosumab, monoklonální protilátka proti receptorovému aktivátoru ligandu nukleárního faktoru kappa beta (RANKL) [21], prokázal svou účinnost v léčbě několika dětí s OI typu VI, zatímco vzhledem ke zvláštnostem patogeneze léčba BP neuspěla. vést ke zvýšení BMD [22, 23]. V současnosti však neexistují žádné údaje o bezpečnosti použití denosumabu u dětí.

V ideálním případě by se terapie osteoporózy u OI měla zaměřit na zlepšení kvality kosti zlepšením strukturální integrity kolagenu. Za tímto účelem se provádějí studie s použitím různých laboratorních in vivo modelů transplantace kostní dřeně a mezenchymálních kmenových buněk pro toto onemocnění [22–24]. V první klinické studii byly děti s OI léčeny transplantací mezenchymálních kmenových buněk získaných z alogenní kostní dřeně od sourozenců – po 6 měsících došlo ke zvýšení rychlosti růstu, zvýšení BMD a snížení výskytu zlomenin. pozorováno [25, 26]. Moderní pokroky v medicíně tak otevírají nové možnosti léčby dědičných onemocnění skeletu.

ZÁVĚR

Mortalita u pacientů s OI je vyšší než u běžné populace a závisí na závažnosti poškození pojivové tkáně. Největší počet úmrtí je spojen s respiračními a kardiovaskulárními chorobami, které jsou především důsledkem zlomenin a kostních deformit hrudníku a také poúrazových komplikací. Medikamentózní terapie osteoporózy může zvýšit BMD, ale neexistují žádné přesvědčivé důkazy o vlivu na snížení rizika zlomenin u OI. Zacílení remodelace kosti pomocí buněčné terapie může být slibným přístupem k léčbě OI.

Je nutné upozornit na důležitost komplexního přístupu k léčbě pacientů s OI se zapojením lékařů různých odborností: endokrinologů, kardiologů, pneumologů a chirurgů.

DALŠÍ INFORMACE

Souhlas pacienta. Zákonní zástupci pacienta dobrovolně podepsali informovaný souhlas se zveřejněním osobních zdravotních údajů pacienta v anonymní podobě v časopise „Osteoporóza a osteopatie“.

Konflikt zájmů. Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikováním tohoto článku neexistují žádné zjevné ani potenciální střety zájmů.