Léčba gastritidy antibiotiky: schéma, jak užívat
Jurij Pavlovič Uspenskij, profesor, doktor lékařských věd:
– Vážení kolegové, další část naší gastroenterologické sekce je věnována problematice lidské infekce Helicobacter pylori. A rád bych předal slovo vysoce respektované Taťáně Lvovně Lapinové s takovou filozofickou zprávou: „Základ a nadstavba režimů eradikační terapie Helicobacter pylori.“
Taťána Lvovna Lapina, docent, kandidát lékařských věd:
– Děkuji mnohokrát, Yuri Pavloviči. Takže, vážení kolegové, tyto termíny jsou skutečně převzaty ze staré filozofie: „Základ a nadstavba režimů eradikační terapie Helicobacter pylori.“ Pokud mluvíme o rozmanitosti schémat, která byla kdy použita a popsána v literatuře za účelem eradikace Helicobacter pylori, pak tato rozmanitost schémat nemůže být popsána. To je takové množství různých léků, široká škála kombinací, široká škála trvání, pokusy o dvoufázové režimy a tak dále. Ale pokud se obrátíme na moderní standardní schémata, pak jsou vesměs známé zpaměti. Toto jsou schémata, která jsou uvedena ve IV. Maastrichtském konsensu. Především se jedná o standardní trojkombinaci klarithromycinu (inhibitor protonové pumpy + klarithromycin + amoxicilin). Pak je samozřejmě potřeba mluvit o čtyřnásobné terapii lékem na vizmut (inhibitor protonové pumpy + lék na vizmut + tetracyklin + metronidazol). Jako záložní režim – trojkombinace s levofloxacinem (inhibitor protonové pumpy + levofloxacin + amoxicilin). A možnosti použití široce známých antimikrobiálních látek ke zničení Helicobacter pylori jsou klarithromycin + amoxicilin + metronidazol v rámci sekvenční a tzv. čtyřnásobné terapie bez vizmutu, tedy kombinovaného režimu pro eradikaci Helicobacter pylori.
Ruská gastroenterologická asociace se ve svých doporučeních pro diagnostiku a léčbu infekce Helicobacter pylori snažila velmi jasně nastínit praktickým lékařům pořadí odkazování na tyto léčebné režimy. Jako první linii můžeme zvolit standardní trojterapii nebo čtyřkombinaci. Pokud selže terapie první linie, můžeme přistoupit ke čtyřnásobné terapii přípravkem vizmut. A pokud tento léčebný režim selže, můžeme se v rámci trojkombinace levofloxacinem obrátit na rezervní antibiotikum.
Takže to vypadá, jako bychom léčili mikrobiální agens. Snad hlavní věcí v režimu eradikační terapie, základem, jsou antibakteriální léky. Víte, stejně bych řekl, že hlavní věcí v režimu eradikační terapie, základ, jsou inhibitory protonové pumpy. Upozorňujeme, že při výčtu všech režimů jsou nejprve uvedeny léky ze skupiny inhibitorů protonové pumpy. Proč jsou inhibitory protonové pumpy tak důležité pro eradikační terapii? Jde o to, že můžeme velmi dobře předvídat účinnost inhibitorů protonové pumpy. Pokud přejdeme k tomuto klasickému schématu nutného udržování hladiny intragastrického pH pro léčbu acid-dependentních onemocnění, pak zde vidíme výsledné pH >3 pro úspěšné zhojení duodenálního vředu. Dovolte mi připomenout, že jde o klasické dílo – Borgesovu metaanalýzu. (00:04:24) Zde vidíme prahovou hodnotu – pro úspěšné zhojení erozí u erozivní ezofagitidy je nutné udržovat enterogastrické pH>4 po dostatečně dlouhou dobu, během dne. Toto je Bellova práce – také klasická metaanalýza. Zde je ale to nejzajímavější, co nás dnes nejvíce zajímá, proč vlastně mluvíme o inhibitorech protonové pumpy jako o základu eradikačních terapeutických režimů – to je udržování enterogastrického pH>5. Pro úspěšnou eradikaci Helicobacter pylori jsou pro působení léků potlačujících kyselost stanoveny nejpřísnější hodnoty pro udržení enterogastrického pH. Proč?
Vraťme se ke klasickým představám o Helicobacter pylori. Jakákoli bakterie produkuje ATP pomocí takzvané protonové hnací síly, tedy elektrochemického gradientu vodíkových iontů. Redoxní čerpadlo (v diagramu je to oxidačně-redukční čerpadlo) zde vytváří negativní náboj elektrochemického gradientu uvnitř článku, který se ve skutečnosti používá k tvorbě ATP. Bakteriální buňka tedy funguje normálně. Bylo spočítáno, že pokud je Helicobacter pylori v prostředí s pH-7, pak má vnitřní prostředí bakterie pH 8 a 4. To znamená, že gradient pH je 1,4 a v elektrickém vyjádření se rovná 90 milivoltům. . To je velmi vhodný dobrý stav pro Helicobacter pylori, jeho normální životně důležitou aktivitu. Ale chápeme, že Helicobacter žije v kyselém prostředí žaludku. Těžko samozřejmě říct, jak kyselé je to pod vrstvou hlenu na povrchu epiteliálních buněk, ale pokud je pH v žaludku někde kolem např. 2, tak snad v parietální vrstvě hlenu je pH je kolem 4.
Co umožňuje Helicobacter aktivně přežít? Enzym ureáza, který štěpí močovinu za vzniku amonných iontů. Amonné ionty v podstatě chrání právě tento elektrochemický gradient vodíkových iontů. Zcela jiná situace nastává, když pacientovi předepíšeme inhibitory protonové pumpy a uměle upravíme enterogastrické pH na požadované hodnoty tak, abychom úspěšně jizvili dvanáctníkový vřed, vyléčili eroze při gastroezofageálním refluxu nebo vymýtili Helicobacter pylori. Celá věc je v tom, že Helicobacter pylori špatně snáší alkalizaci vnějších podmínek prostředí. A obecně to každý praktický lékař moc dobře ví, protože chápe, že i když předepíše dvě velmi dobrá antibiotika, eradikace s největší pravděpodobností nezabere.
Dovolte mi, abych vám představil velmi starou klasickou studii. Vidíme zde dvě skupiny sloupců. První sloupce nám ukazují procento eradikace při předepisování našich oblíbených antibiotik „Amoxicilin“ a „Clarithromycin“, ale pouze žlutý sloupec bez inhibitorů protonové pumpy. Podívejte se prosím – v podstatě k žádné eradikaci nedochází. Pokud ale dáme tři léky na bázi inhibitorů protonové pumpy, rozdíl v procentech eradikace je prostě kolosální.
Totéž platí pro další možnosti standardní trojkombinace: klarithromycin, metronidazol. Vidíme, že pokud podáme pacientovi pouze klarithromycin s metronidazolem bez inhibitoru protonové pumpy, dojde k velmi velkému nárůstu účinné eradikace, kterou nám poskytuje inhibitor protonové pumpy. A přirozeně, pokud předepíšeme mototerapii s inhibitorem protonové pumpy, pak se Helicobacter pylori snaží nějak udržet svou standardní dobrou životní aktivitu. Například se vyskytoval hlavně v antrální oblasti, kde byl poměrně kyselý a téměř málo zásaditý. A když předepíšeme inhibitory protonové pumpy, dojde k translokaci Helicobacter pylori do těla žaludku. Kde se nacházejí žaludeční žlázy, kde bude prostředí kyselejší a na pozadí inhibitorů protonové pumpy se přiblíží žádanějším podmínkám pH. Aby se zabránilo šíření chronické gastritidy, jedno z ustanovení IV Maastrichtského konsensu doporučuje eradikační terapii pro ty pacienty, kteří plánují podstoupit dlouhodobou léčbu inhibitory protonové pumpy. za co? Aby se vyléčil zánět žaludku, aby neměl Helicobacter pylori, aby se zabránilo změnám v translokaci Helicobacter pylori po povrchu žaludku.
Inhibitory protonové pumpy jsou skutečně páteří režimů eradikační terapie a fungují tím lépe, čím lépe mohou udržovat enterogastrické pH>5. proč? Protože právě za takových podmínek se Helicobacter pylori stává zvláště citlivým na působení těch antibiotik, která tvoří nadstavbu režimu eradikační terapie. Dnes budeme používat především lék “Rabeprazol” jako příklad základu schématu eradikační terapie. S potěšením vás mohu upozornit na graf bioekvivalence “Rabeprazolu” vyráběného společností Krka s původním lékem.
Jaký je tedy základ pro předepisování režimu eradikační terapie? Samozřejmostí je schopnost inhibitorů protonové pumpy udržovat enterogastrické pH v daném rozmezí po danou dobu. A pokud se podíváme na nedávnou metaanalýzu, pak skutečně nejnovější generace inhibitorů protonové pumpy, včetně Rabeprazolu, z hlediska procenta průměrné doby pH>4 během standardního dávkovacího cyklu, samozřejmě ukazuje velmi, velmi dobré výsledky.
Vraťme se k režimům eradikační terapie. Jako léčebný režim první linie je přijat standardní režim trojité eradikační terapie: inhibitor protonové pumpy (PPI) ve standardní dávce dvakrát denně, klarithromycin (CLA) 500 miligramů dvakrát denně, amoxicilin (AMO) 1000 miligramů dvakrát denně.
V určitých klinických situacích může být možné zvolit čtyřnásobnou terapii s přípravkem z bismutu. Velmi důležité je pro nás například zajistit režim s co nejvyšší účinností např. u žaludečního MALT lymfomu, kdy plánujeme eradikaci Helicobacter pylori za účelem dosažení histologické remise nádoru. Jedná se samozřejmě o kombinaci inhibitoru protonové pumpy ve standardní dávce dvakrát denně, „Bismuth tripotassium dicitrate“ (BTD) 120 miligramů čtyřikrát denně, „Tetracycline“ (TET) a „Metronidazol“ (MET).
Ruská gastroenterologická asociace doporučuje používat režim s levofloxacinem jako režim, který mohou gastroenterologové předepisovat v kontroverzních, složitých případech. Ještě jednou zopakuji, samozřejmě se nejedná o předpis od primáře, ale spíše o předpis, který by měl vystavit gastroenterolog. Existují údaje o sekvenční terapii v Rusku? Bohužel není k dispozici mnoho údajů, i když existují izolované studie, které naznačují, že toto schéma lze použít. Tato sekvenční terapie je opět poměrně složitá, která spočívá ve dvou fázích předepisování léků k eradikaci Helicobacter pylori a je pravděpodobnější, že bude zařazena do arzenálu gastroenterologa než lékaře primární péče. Podívejme se, jak funguje standardní trojkombinace na bázi rabeprazolu. Podívejte se, dávka “Rabeprazolu” je zde poměrně malá, 10 miligramů dvakrát denně. A přestože se jedná o asijskou populaci, u které je vždy obtížné dosáhnout úspěšné eradikace Helicobacter pylori, v reálné klinické praxi procento eradikace přesahuje 80.
Je možné zvýšit účinnost standardní triple terapie? Je to možné a pracovat jak se základnou schématu, tak s nadstavbou schématu. Ke standardní tripleterapii můžeme přidat například vizmutový preparát. Myslím, že se jedná o velmi pěkný doplněk k schematické nástavbě. Můžeme zvýšit dávku inhibitoru protonové pumpy a tento dodatečný protikyselý účinek povede ke zvýšené eradikaci infekce Helicobacter pylori. Délku standardní trojité trpělivosti můžeme prodloužit. Je samozřejmě těžké říci, že kdokoli z nás dostane tak pozoruhodné zvýšení procenta eradikace v závislosti na tom, zda naordinujeme standardní trojkombinaci na 7, 10 nebo 14 dní. Ale přesto moderní trend samozřejmě naznačuje, že čím déle provádíme eradikační terapii v určených časových rámcích, tím vyšší je procento eradikace.
A samozřejmě bych chtěl ještě jednou upozornit na základní léky v režimech eradikační terapie. Podívejte se prosím na 35 studií, téměř 6 tisíc pacientů. Metaanalýza, která se zabývala tím, zda novější inhibitory protonové pumpy, Rabeprazol a Esomeprazol, byly lepší než starší, klasičtější inhibitory protonové pumpy. A vidíte, zde je počet pacientů, kteří musí být léčeni, 23. Existují skutečně údaje, že režimy založené na “Rabeprazolu” jsou účinnější. co chci ukázat? Rád bych tuto metaanalýzu ukázal z pohledu různých dávek inhibitorů protonové pumpy. Viz: zde bylo použito 10 miligramů dvakrát denně “Rabeprazol”. Ale stejná metaanalýza – 20 miligramů dvakrát denně. A vidíme, že díky silnému účinku rabeprazolu na potlačení kyselosti, dokonce i dávka 10 miligramů dvakrát denně funguje dobře pro eradikaci Helicobacter pylori.
Musím říct, že když jsem viděl tento terakotový reliéf z římské doby – vidíte Herkula s kyjem, jedná s lernajskou hydrou – okamžitě se mi zdálo, že mi lernajská hydra někoho připomíná. Zdá se mi, že analogie s Helicobacter pylori je zde zřejmá. A je velmi příjemné říci na závěr mé přednášky, že skutečně máme zbraň, jak porazit Helicobacter pylori hydra – to jsou režimy eradikační terapie infekce Helicobacter pylori. Musíme jen přísně dodržovat standardy pro léčbu pacientů s infekcí Helicobacter pylori.