Jak užívat aspirin na trombózu?

Riziko rozvoje rekurentního žilního tromboembolismu (VTE) přetrvává řadu let po ukončení užívání antikoagulancií [1, 2]. Toto riziko je zvláště vysoké u pacientů s nevyprovokovanou VTE [2], u kterých se u 20 % pacientů rozvine rekurentní VTE do 2 let po vysazení antagonistů vitaminu K (VKA) [3–6]. Prodlužování délky příjmu VKA vede ke snížení rizika rozvoje rekurentní VTE, je však doprovázeno zvýšeným rizikem krvácení; Navíc taková taktika může být nepohodlná a taková terapie vyžaduje dodatečné náklady na laboratorní testy a výběr dávky VKA [7].

Účinnost aspirinu v primární prevenci VTE byla hodnocena v několika klinických situacích [8–11]. V takových studiích bylo užívání aspirinu spojeno s 20–50% snížením rizika rozvoje VTE. Možné přínosy použití protidestičkových látek v sekundární prevenci VTE byly poprvé prokázány výsledky RCT, která zahrnovala 39 pacientů [12].

Účel výzkumu

Zhodnotit účinnost aspirinu ve srovnání s placebem v prevenci rekurentní VTE po vysazení VKA u pacientů s nevyprovokovanou VTE.

Struktura výzkumu

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie; střední doba sledování 24,6 měsíce.

Nemocný

Do studie byli zahrnuti pacienti starší 18 let, kteří užívali VKA po dobu 6-18 měsíců (s dosažením cílové úrovně mezinárodního normalizovaného poměru (INR) od 2,0 do 3,0) pro nově vyvinutou, potvrzenou a klinicky manifestovanou proximální hlubokou žílu trombóza (DVT), plicní embolie (PE) nebo jejich kombinace. VTE byly považovány za nevyprovokované, pokud k nim došlo bez přítomnosti jakéhokoli známého rizikového faktoru pro rozvoj takového onemocnění.

Kritéria vyloučení: anamnéza rakoviny; těžká trombofilie (přítomnost antifosfolipidových protilátek v krvi, lupus antikoagulans, homozygotní nosičství mutace faktoru V Leiden nebo genu protrombinu G21210A, stejně jako dvojitá heterozygotnost mutace faktoru V Leiden nebo genu protrombinu G21210A, deficit antitrombinu, proteiny C nebo S); přítomnost jiných indikací pro dlouhodobé užívání antikoagulancií (například fibrilace síní nebo implantovaná protéza chlopně); anamnéza klinicky manifestních komplikací onemocnění spojených s aterosklerózou, které vyžadují použití aspirinu nebo jiných protidestičkových látek; aktivní krvácení nebo vysoké riziko krvácení, stejně jako indikace rozvoje krvácení během 6-18 měsíců užívání VKA; indikace alergických reakcí při užívání aspirinu nebo jeho nesnášenlivosti; očekávaná délka života méně než 6 měsíců; očekávaná nízká compliance s předepsaným léčebným režimem; těhotenství nebo kojení. Studie navíc nezahrnovala ženy, jejichž VTE byla spojena s užíváním estrogenové a progestinové terapie. Podrobné základní charakteristiky pacientů zařazených do studie jsou uvedeny v tabulce.

Zásah

Během 2 týdnů po vysazení VKA byli pacienti náhodně rozděleni do skupin, které dostávaly aspirin 100 mg jednou denně nebo placebo po dobu 1 let; Navíc byla povolena možnost prodloužení doby léčby.

Kritéria hodnocení/klinické výsledky

Primárním měřítkem výsledku účinnosti byla incidence potvrzené recidivující VTE s klinickými projevy, které zahrnovaly rozvoj hluboké žilní trombózy nebo nefatální PE. Recidivující plicní embolie byla diagnostikována, když byly detekovány nové defekty plnění v lumen plicních tepen pomocí počítačové tomografie nebo plicní angiografie, a také když byly pomocí radioizotopového skenování plic detekovány oblasti, ve kterých byly nové defekty perfuze vysoce pravděpodobné. pozorováno. Opakovaná DVT na končetině, ve které nebyly podle prvního vyšetření žádné známky DVT, byla diagnostikována v případě zjištění segmentu žíly, ve kterém nebylo možné jej stlačit při ultrazvukovém vyšetření (UZ) , nebo v případě zjištění defektu výplně v lumen žíly podle venografických údajů . Diagnóza recidivující hluboké žilní trombózy na končetině, která zpočátku vykazovala známky hluboké žilní trombózy, byla stanovena, pokud byl identifikován další segment žíly, ve kterém nemohl být stlačen během ultrazvuku, nebo pokud došlo k významnému zvýšení (o 4 mm nebo více) průměr trombu při maximální kompresi při ultrazvukovém vyšetření, jakož i při zjištění nových oblastí defektu plnění v lumen žíly podle venografických údajů.

Fatální PE byla považována za výsledek, pokud byla PE potvrzena při posmrtném vyšetření nebo pokud byla PE (pokud byla potvrzena počítačovou tomografií nebo radionuklidovým skenováním plic) nebo DVT (pokud byla potvrzena testem komprese hrudníku) diagnostikována před výsledkem ultrazvukové vyšetření) a ve všech případech, kdy nebylo možné příčinu smrti vysvětlit jinou příčinou. Úmrtí byla klasifikována jako způsobená PE, krvácením nebo jinými příčinami.

Další ukazatele účinnosti: výskyt nefatálního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, akutní ischemie dolních končetin a celková mortalita.

Hlavní bezpečnostní ukazatel: výskyt závažného krvácení. Klinicky zjevné krvácení bylo definováno jako závažné, pokud bylo smrtelné, rozvinulo se v životně důležitém orgánu (tj. v případech, kdy krvácení vedlo k rozvoji intrakraniálního, intraokulárního, retroperitoneálního, intraartikulárního krvácení, stejně jako krvácení do perikardiální dutiny nebo svalu, což vedlo k syndromu kompartmentu končetiny nebo bylo doprovázeno poklesem hladiny hemoglobinu v krvi alespoň o 2 g/dl nebo vyžadovalo transfuzi alespoň dvou jednotek plné krve nebo hmoty červených krvinek.

Dalším bezpečnostním výsledkem byl výskyt klinicky významného nezávažného krvácení (definovaného jako jakékoli klinicky významné krvácení, které vyžadovalo lékařskou intervenci, ale nesplňovalo žádné z kritérií pro závažné krvácení).

Všechny případy podezření na nepříznivé výsledky byly centrálně přezkoumány členy nezávislého výboru pro hodnocení výsledků, protože chyběly informace o výsledcích rozdělení pacientů do léčebných skupin. Členové takové komise také posuzovali data získaná pomocí vizualizačních metod.

Metody statistické analýzy

Za předpokladu, že RR pro aspirin oproti placebu by bylo 40 %, by celkem 70 nepříznivých klinických výsledků poskytlo 80% sílu k prokázání přínosu pro aspirin oproti placebu při oboustranné hladině alfa 0,05. Na základě předpokladu, že roční výskyt nežádoucích výsledků by byl 8 %, bylo vypočteno, že do studie by bylo potřeba zařadit 400 pacientů (200 pacientů v každé skupině), aby bylo možné během kurzu zaregistrovat předem stanovený počet takových výsledků. studie.

Primární výsledná míra, která zahrnovala všechny nepříznivé klinické výsledky vyskytující se mezi randomizací a koncovým bodem studie, byla analyzována za použití modifikovaného předpokladu léčby, přičemž byly zohledněny údaje o všech pacientech, kteří dostali alespoň jednu dávku studovaného léku. Kromě toho byla provedena analýza účinnosti v závislosti na skutečně použité léčbě; Tato analýza zahrnovala případy recidivující VTE, pokud se vyvinuly během užívání studovaných léků nebo do 2 dnů po jejich vysazení. Incidence nepříznivých klinických výsledků byla prezentována jako počet pacientů, u kterých došlo k takovým výsledkům během jednoho roku. Poměry šancí, CI a hodnoty p byly vypočteny pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik a SPSS (verze 11.0) s typem léčby jako jedinou kovariantou. Kromě toho byla provedena Coxova analýza proporcionálních rizik s úpravou podle věku, pohlaví, typu výchozí VTE (PE nebo DVT) a délky užívání antikoagulancií před randomizací (do 6 měsíců nebo déle než 6 měsíců).

Analýza bezpečnosti zahrnovala údaje o všech pacientech, kteří užili alespoň jednu dávku studovaného léku. Do analýzy byly zahrnuty příhody krvácení, pokud k nim došlo mezi dávkami studovaného léku nebo do 2 dnů po vysazení léku.

výsledky

Od května 2004 do srpna 2010 bylo do studie zařazeno celkem 403 pacientů: 205 pacientů ve skupině s aspirinem a 198 pacientů ve skupině s placebem; Navíc jeden pacient zařazený do skupiny s placebem nevzal jedinou dávku studovaného léku. Medián trvání pozorování ve skupině s aspirinem byl 24,8 měsíce a ve skupině s placebem 24,2 měsíce. Ve skupině s aspirinem a ve skupině s placebem 16, respektive 15 pacientů, přerušilo užívání studovaného léku předčasně. Protože bylo plánováno pokračování studie, dokud se neobjeví předem stanovený počet nepříznivých klinických výsledků, byla doba užívání studovaných léků kratší než očekávané 2 roky ve skupině s aspirinem a ve skupině s placebem u 10 a 11 pacientů; Délka terapie byla zvýšena na více než 2 roky u 58 a 55 pacientů. Medián trvání užívání studovaných léků ve skupině s aspirinem a ve skupině s placebem byl 24,0 a 23,5 měsíce. Ve skupině s aspirinem a ve skupině s placebem došlo ke ztrátě kontaktu se 3 a 4 pacienty. Mezi skupinami nebyly statisticky významné rozdíly ve výchozích charakteristikách (viz tabulka).

Rekurentní VTE se vyvinula celkem u 71 pacientů a incidence VTE dosáhla 8,6 % ročně. Recidivující VTE se projevila rozvojem HŽT u 44 pacientů (v 51 % případů byla detekována ipsilaterální lokalizace HŽT) nebo PE u 27 pacientů (včetně fatální PE pozorované ve 2 případech). V 77 % případů se opakující VTE vyvinuly bez přítomnosti jakýchkoli známých rizikových faktorů pro VTE. Recidiva VTE se častěji manifestovala jako PE u pacientů, kteří byli zařazeni do studie na základě předchozí PE, spíše než DVT (rozvoj PE v průběhu studie u těchto pacientů byl zaznamenán u 12,7, resp. 3,2 % případů; poměr rizika 5,52 s 95% CI od 0,29 do 13,30 p