Chronická biliárně závislá pankreatitida

Pro citaci: Vinokurova L. V., Agafonov M. A., Varvanina G. G., Tkachenko E. V. et al. Biliární insuficience u různých etiologických forem chronické pankreatitidy // Doctor.Ru. Gastroenterologie. 2015. č. 2 (103). Část I. S. 14–18.

27 2015 февраля

Cíl studie: prostudovat složení žlučových kyselin (BA) a gastrointestinálních hormonů u pacientů s chronickou pankreatitidou (CP).

Materiály a metody. Bylo vyšetřeno 95 pacientů s CP, z toho 55 s diagnostikovanou alkoholickou pankreatitidou (AP) a 40 s biliární pankreatitidou. Kontrolní skupinu tvořilo 20 osob bez známek gastrointestinálního poškození.

Výsledky. Funkční insuficience pankreatu je výraznější u AP než u pankreatitidy biliární etiologie. U chronické pankreatitidy jsou pozorovány změny v sekreci žluči a jejích hlavních složek. Narušení konjugace mastných kyselin v játrech s glycinem a zejména s taurinem může vést ke změnám nejen v kvalitativním složení mastných kyselin, ale také ve vstřebávání exogenního cholesterolu. Tyto procesy jsou nejvýraznější u pacientů s biliárně závislými formami pankreatitidy.

Závěr. Zjištěné změny ve složení žlučových cest a poruchy sekrece gastrointestinálních hormonů zhoršují primární exokrinní pankreatickou insuficienci.

Agafonov Maksim Aleksandrovich – mladší vědecký pracovník, Oddělení patologie slinivky břišní a žlučových cest, Státní rozpočtová zdravotnická instituce, Moskevské vědecké centrum, Ministerstvo zdravotnictví města Moskvy. 111123, Moskva, dálnice. Entuziastov, 86. E-mail: [email protected]

Varvanina Galina Grigoryevna – doktorka lékařských věd, hlavní výzkumná pracovnice v Laboratoři klinického diagnostického výzkumu, Státní rozpočtový zdravotnický ústav, Moskevské klinické vědecké centrum, Ministerstvo zdravotnictví města Moskvy. 111123, Moskva, dálnice. Entuziastov, 86. E-mail: [email protected]

Vinokurova Lyudmila Vasilievna – doktorka lékařských věd, vedoucí výzkumná pracovnice Oddělení patologie pankreatu a žlučových cest Státního rozpočtového zdravotnického zařízení MCRC DZM. 111123, Moskva, dálnice. Entuziastov, 86. E-mail: [email protected]

Dubtsova Elena Anatolyevna – MUDr., vedoucí oddělení patologie slinivky břišní a žlučových cest, Státní rozpočtový zdravotnický ústav MCNC DZM. 111123, Moskva, dálnice. Entuziastov, 86. E-mail: [email protected]

Tkachenko Elena Viktorovna – doktorka lékařských věd, zástupkyně ředitele pro výzkum, Státní rozpočtová zdravotnická instituce MKNC DZM. 111123, Moskva, dálnice. Entuziastov, 86. E-mail: [email protected]

Svetlana Grigoryevna Shustova je vedoucí výzkumná pracovnice v laboratoři metabolismu léků ve Státním rozpočtovém zdravotnickém ústavu, Moskevském lékařském vědeckém centru moskevského ministerstva zdravotnictví. 111123, Moskva, dálnice. Entuziastov, 86. E-mail: [email protected]

Klíčová slova: biliární insuficience, biliární pankreatitida

Patologie žlučových cest je nejčastější příčinou akutní a exacerbace chronické pankreatitidy (CP). Choroba žlučových kamenů (GSD) a vysoká litogenita žluči jsou etiologickými faktory CP. Podíl cholelitiázy na genezi chronické pankreatitidy se v různých populacích pohybuje v rozmezí 23–92 % [2]. Cholecystektomie nevede k vymizení pankreatického onemocnění (PD) [16]. U některých pacientů, kteří podstoupili cholecystektomii, se rozvine dysfunkce Oddiho svěrače, která se projevuje porušením tonusu svěrače společného žlučovodu, pankreatického kanálu nebo společného svěrače. Svalová dyskineze svěrače se nejčastěji projevuje jako jeho hypertonicita, zejména v prvních měsících po operaci. Hypertonicita Oddiho svěrače se dělí na dvě varianty: biliární a pankreatickou dysfunkci [5, 8, 20, 21]. Riziko biliární pankreatitidy (BP) je u pacientů s pigmentovými kameny 3x vyšší než u smíšených nebo cholesterolových kamenů [18]. Po cholecystektomii nastává kvalitativně nová situace ve fungování trávicích orgánů: je narušeno mnoho fyziologických mechanismů jejich vztahů. Po celý zbytek života je tělo nuceno přizpůsobovat se stávajícím podmínkám. Podle literárních údajů dochází 3 roky po cholecystektomii u pacientů k významným změnám funkčního stavu jater a žlučových cest, charakterizovaných poruchou motility, sekrece a biochemického složení jaterní žluči [12]. Moderní literatura poskytuje informace o vzniku biliární insuficience u chronické pankreatitidy, která je zvažována z hlediska existující cholelitiázy. V tomto případě je jejím důsledkem pankreatitida. Jen málo studií bylo věnováno problému chronické pankreatitidy jako vedoucího článku ve vývoji biliární insuficience a cholelitiázy [13, 17]. K poruše enterohepatální cirkulace žlučových kyselin (BA) může dojít při častých profúzních průjmech, které jsou důsledkem exokrinní pankreatické insuficience [7]. Při těžké exokrinní pankreatické insuficienci se snižuje role pankreatických enzymů jako regulátorů mikroflóry tenkého střeva. Dochází k „průchodu“ patogenních mikroorganismů do horních částí tenkého střeva a nadměrnému množení bakterií v tlustém střevě, což způsobuje poruchy dekonjugace, dehydroxylace a reabsorpce mastných kyselin [9, 22]. Zvýšená proliferace bakterií (zejména anaerobů) vede k tomu, že dekonjugace mastných kyselin začíná již v horních částech jejuna za vzniku toxických endogenních solí mastných kyselin, které působí toxicky na játra. Pro normální fungování gastrointestinálního traktu je nezbytná koordinovaná interakce mezi různými buňkami, které tvoří jeho tkáně a orgány [1]. Pomocí mezibuněčných interakcí se uskutečňuje koordinovaná regulace metabolismu, diferenciace, proliferace a fyziologických funkcí tohoto systému [16]. Hormony hrají hlavní roli v zajištění interakce buněk. Gastrointestinální hormony hrají hlavní roli v regulaci gastrointestinálních funkcí. Sekretin hraje klíčovou roli v regulačních mechanismech exokrinní pankreatické sekrece. Syntéza a působení sekretinu a peptidů uvolňujících sekretin jsou částečně zprostředkovány vagovagálními mechanismy s reflexním zapojením aferentních senzorických neuronů v proximálním tenkém střevě a eferentních cholinergních neuronů ve slinivce břišní. Syntézu sekretinů ovlivňuje kromě acetylcholinu mnoho neurotransmiterů nebo neuromodulátorů [19]. Glukózově závislý inzulinotropní polypeptid (GIP) je inkretin. Bylo prokázáno, že inkretiny zvyšují počet pankreatických β-buněk a snižují hmotnost α-buněk. Proto kontrolují sekreci inzulínu, glukagonu, somatostatinu, snižují hladinu glukózy [24]. Tento hormon je také inhibitorem sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Předpokládá se, že existuje vztah mezi úrovní exprese a lokalizací GIP receptorů na pankreatických buňkách, nicméně získaná data jsou rozporuplná [23, 25]. Vasoaktivní střevní peptid (VIP) je hormon z rodiny sekretinů. Je vylučován hlavně D1(H) buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu. Má výrazný relaxační účinek na hladké svaly cév a svěračů, stimuluje sekreci bikarbonátů slinivkou a inhibuje tvorbu kyseliny v žaludku [10]. Ukázalo se, že syntéza a sekrece gastrointestinálních hormonů může být významně narušena u různých onemocnění pankreatu a zejména při jejich komplikovaném průběhu [3, 4, 15]. Cíl studie: prostudovat složení mastných kyselin a gastrointestinálních hormonů u pacientů s CP. MATERIÁL A METODY: Bylo vyšetřeno 95 pacientů s CP ve věku od 33 do 60 let (43 žen, 52 mužů), z toho 40 osob mělo TK, 55 alkoholickou pankreatitidu (AP). Kontrolní skupinu tvořilo 20 osob bez známek gastrointestinálního poškození. Z 55 pacientů s AP mělo 32 komplikovaný průběh onemocnění vedoucí k významným morfologickým změnám pankreatické tkáně. U 10 z těchto pacientů byl zjištěn sekundární diabetes mellitus (DM) a kalcifikace pankreatu, u 12 – kalcifikace bez DM a u 10 – cysty pankreatu. Všichni pacienti s PD podstoupili cholecystektomii, dva měli v anamnéze pankreatickou nekrózu. Obsah hormonů a peptidů byl stanoven enzymovou imunoanalýzou; sekretin, VIP a GIP – pomocí činidel od Peninsula Laboratories (USA); C-peptid – pomocí činidel od AccuBind (USA). Pro hodnocení hladiny pankreatické elastázy 1 (E-1) ve stolici byla použita reagenční souprava od Bioserv Diagnostic (Německo). Studium biliární funkce jater bylo provedeno vícestupňovým sondováním u 20 pacientů s AP, 17 pacientů s BP a 15 osob v kontrolní skupině. Žluč byla shromažďována v pětiminutových frakcích po dobu 30 minut po zavedení dráždidla (30,0 ml 33% roztoku síranu hořečnatého). Jednotlivé frakce mastných kyselin byly stanoveny fotometricky po jejich předběžné separaci tenkovrstvou chromatografií na silikagelu. Byla provedena studie konjugovaných žlučových kyselin (CBA) – taurocholová, kombinovaná frakce taurochenodeoxycholové, taurodeoxycholové, glykocholové a kombinovaná frakce kyselin glykochenodeoxycholové a glykodeoxycholové – volná BA: cholová, kombinovaná frakce kyseliny deoxycholové, chenodeoxycholové a kyseliny lithocholové. Pro statistické zpracování dat byl použit softwarový balíček Statistica 5.0 — Neparametrická statistika — Wilcoxon pro testování párových párů a inženýrský kalkulátor. Rozdíly byly považovány za statisticky významné při p < 0,05. VÝSLEDKY A DISKUSE U pacientů s PD byla pozorována středně závažná porucha exokrinní funkce pankreatu: obsah E-1 ve stolici byl nižší než v kontrolní skupině – 170,0 ± 28,9 a 365,3 ± 24,8 μg/g. Ve skupině s AP byla hladina E-1 78,4 ± 6,3 μg/g, což odpovídalo těžkému stupni exokrinní pankreatické insuficience – pod 100,0 μg/g. Koncentrace C-peptidu u pacientů s AP byla 0,93 ± 0,16 ng/ml, z toho u 10 pacientů vyšetřených s plně rozvinutým obrazem diabetu byla hladina C-peptidu snížena na 0,11 ± 0,02 ng/ml. U pacientů s PD byl obsah C-peptidu v krvi 1,40 ± 0,38 ng/ml, v kontrolní skupině – 1,50 ± 0,31 ng/ml. Ve skupinách pacientů s AP a PD byl zaznamenán statisticky významný pokles bazální hladiny sekretinu a GIP oproti kontrolní skupině: sekretin – 0,26 ± 0,032 ng / ml, 0,27 ± 0,021 ng / ml a 0,96 ± 0,09 ng / ml, v daném pořadí (p < 0,05); GIP – 0,59 ± 0,13 ng/ml, 0,70 ± 0,21 ng/ml, respektive 1,10 ± 0,18 ng/ml (p < 0,05). Hladina VIP u pacientů s patologií žlučových cest byla snížena, avšak vzhledem k velkému rozsahu hodnot nebyly rozdíly oproti kontrole statisticky významné: 0,12 ± 0,09 a 0,31 ± 0,026 ng/ml (p>0,05). Ve skupině AP se obsah VIP (0,37 ± 0,029 ng/ml) statisticky významně nelišil od kontrolních hodnot. U AP byly tedy pozorovány výraznější poruchy funkčního stavu pankreatu než u pankreatitidy biliární etiologie, což je v souladu s histologickými změnami na pankreatu. Morfologii BP představuje především lipidově-tuková dystrofie acinární buňky při zachování schopnosti syntetizovat enzymy. U AP dominují procesy atrofie acinárního parenchymu a substituční fibrózy, což vede k poklesu syntézy enzymů v acinární buňce [14]. V duodenální žluči pacientů s AP a BP bylo pozorováno zvýšení absolutního i procentuálního (% z celkové FA) obsahu celkové frakce taurodioxycholanových (taurodeoxycholová + taurochenodeoxycholová) kyselin. Konkrétně se jejich procentuální obsah zvýšil na 10,2 ± 1,6 a 15,0 ± 2,3; v kontrolní skupině – 9,5 ± 1,2 %. Podle literatury ovlivňuje taurodeoxycholát sodný koncentrace cholecystokininu a sekretinu v krvi, objem a koncentraci bikarbonátů, exokrinní pankreatickou sekreci a hladinu pankreatického polypeptidu [26]. Zjistili jsme pokles procenta konjugátů kyseliny cholové u všech pacientů s CP. Procentuální obsah kyseliny glykocholové ve skupinách pacientů s AP a PD byl přibližně na stejné úrovni – 24,1 ± 1,6 a 23,7 ± 3,7; v kontrolní skupině – 36,4 ± 2,4 % (p < 0,05). Navíc u pacientů s AP byl pozorován významnější pokles obsahu kyseliny taurocholové (až 4,5 ± 0,7 %) než u pacientů s PD, zatímco v kontrolní skupině to bylo 9,2 ± 0,7 % (p < 0,05). Popsané změny ve složení konjugátů mastných kyselin choleové a taurodioxycholanové mohou zřejmě nepřímo vést ke změnám koncentrací cholecystokininu a sekretinu v krvi, exokrinní sekreci pankreatu, objemu a koncentraci bikarbonátů, pH v duodenu a absorpci ve střevě nejen cholesterolu, ale i LCD. Mediátory těchto změn jsou hormony nebo nervové mechanismy. Amplituda kolísání objemu půlhodinové sekrece žluči u pacientů s CP v naší studii se významně změnila: z 0,025 na 0,124 l. Současně byly sníženy průměrné ukazatele u pacientů s AP a BP (tab. 1).
Sekrece a obsah žlučových složek u pacientů s chronickou pankreatitidou (M ± m)