Antiepileptika (antikonvulziva)

Rozvoj moderních neurochemických a molekulárně biologických přístupů přispěl k výraznému pokroku v získávání poznatků o hlavních vazbách patogeneze epileptického procesu, systémových a buněčných mechanismech vzniku křečového syndromu a podnítil také vývoj strategie pro patogeneticky založená farmakoterapie.

Problém účinné a bezpečné medikamentózní léčby je v současnosti jedním z předních problémů epileptologie. Je třeba poznamenat, že možnosti adekvátní diagnostiky klinických forem epilepsie a typů záchvatů, diferenciálně diagnostická kritéria pro konvulzivní stavy se neustále zlepšují. Pokrok v léčbě jedinců s touto patologií však výrazně zaostává za moderními pokroky v neurovědě a klinické farmakologii. V současnosti ze 40 milionů lidí s epilepsií na celém světě více než 75 % nedostává adekvátní léčbu [11]. Epilepsie je navíc jedním z mála onemocnění v neuropsychiatrii, kde při správném výběru antiepileptika (AED) lze v 70–80 % případů dosáhnout efektivního výsledku – zastavení záchvatů a dalších příznaků [1 ].

Jedním z nejobtížnějších problémů epileptologie tak zůstává volba adekvátní strategie farmakoterapie a konkrétních nástrojů její realizace, tedy léku pro konkrétního pacienta.

V rámci medikamentózní léčby epilepsie má dnes mimořádný význam individualizace používaných přístupů na základě anamnézy pacienta, charakteristiky klinického obrazu onemocnění, předchozí či souběžné terapie apod. Proto je v rámci tohoto problému mezi nejdůležitějšími aspekty nutné uvést volbu vhodného léku s přihlédnutím k mechanismu účinku, klinickému a farmakologickému spektru a povaze nežádoucích účinků, jakož i klinickým charakteristikám onemocnění u pacienta. V tomto případě jsou nejdůležitějšími kritérii pro výběr jednoho nebo druhého antikonvulziva:

• možnost aplikace v maximální rozmanitosti forem a typů záchvatů i ve všech věkových skupinách;

• minimum závažných nežádoucích účinků.

Kromě toho je ve farmakoterapii epilepsie stejně důležité zajistit výběr individuální účinné dávky, pravidelnost a délku podávání léku (v průměru 2-5 let, ale u některých pacientů – neustále) a kontinuitu léčby mezi nemocnicemi a klinika.

V současné době jsou AED nové generace stále více předmětem zájmu neurofarmakologů i lékařů. Důvodem jsou následující faktory:

• vyšší, v některých případech, účinnost ve srovnání s předchozími generacemi PED;

• příznivější bezpečnostní charakteristiky;

• schopnost účinně překonat lékovou rezistenci při použití v monoterapii i duoterapii.

Jedním z celosvětově nejoblíbenějších a široce používaných antikonvulziv nové generace je lamotrigin. Tento lék byl poprvé uveden do klinické praxe v roce 1994 v USA, dnes se prodává ve více než 90 zemích světa a zkušenosti s jeho užíváním pokrývají více než 5 milionů lidí na planetě.

Lamotrigin byl původně navržen jako antiepileptická terapie, konkrétně jako lék druhé volby u rezistentní parciální epilepsie [22]. Později byl zmíněný rozsah použití lamotriginu výrazně rozšířen pro jeho prokázanou účinnost v léčbě parciálních a generalizovaných záchvatů u dětí, dospělých a seniorů. Kromě toho byl používán jako doplňkový prostředek u refrakterní epilepsie a také v monoterapii u pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií a u refrakterních forem [5, 19]. V současné době je lamotrigin považován spolu s valproáty za lék první volby u jedinců s epilepsií s parciálními i generalizovanými záchvaty [17].

Podle doporučení American Academy of Neurology a American Epilepsy Society (AAN/AES) jsou při předepisování určitého léku k léčbě pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií zvažována nová AED (především lamotrigin) rovnocenně s konvenčním léky a výběr by měl vycházet z individuálních specifických vlastností pacienta [17]. Obecně platí, že podle moderních standardů by měla být upřednostněna ve prospěch lamotriginu u pacientů s farmakorezistencí ke konvenčním AED nebo v případech, kdy tato nejsou indikována: kvůli kontraindikacím jejich použití nebo špatné snášenlivosti, s rizikem negativní zkřížené interakce s jinými, souběžně užívanými léky (zejména perorální antikoncepce), stejně jako u žen ve fertilním věku [26].

Je třeba poznamenat, že mechanismus účinku lamotriginu je určen selektivní blokádou potenciálně závislých pomalu inaktivujících sodíkových kanálů neuronů, což vede k inhibici uvolňování excitačních aminokyselin, především glutamátu, do synaptické štěrbiny. Je důležité zdůraznit, že tento efekt se projevuje pouze u neuronů s epileptogenní aktivitou a není pozorován při normálním fungování neuronů. Lamotrigin tedy působí především jako korektor synaptické glutamátergní neurotransmise, jakýsi „normalizátor“ aktivity glutamátergních neuronů. Kromě toho tento lék blokuje potenciálně závislé vápníkové kanály hipokampálních neuronů. V důsledku tohoto efektu je snížena patologická hyperaktivita hipokampálních neuronů v zóně CA1, tedy v oblasti z velké části zodpovědné za regulaci emocionální sféry a kognitivních funkcí. Lamotrigin má také schopnost při dlouhodobém užívání zvyšovat obsah GABA v mozku, což významně rozšiřuje jeho schopnosti jako antikonvulziva [4, 20].

Následné studie odhalily, že lamotrigin má řadu dalších farmakologických účinků, jako je neselektivní inhibice zpětného vychytávání monoaminů (včetně serotoninu) a blokáda monoaminooxidázy (MAO) typu A a B [23].

Účinnost a bezpečnost lamotriginu v léčbě epilepsie byla potvrzena v řadě dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných srovnávacích studií. V důsledku toho byl nejdůležitější závěr, že tento lék má široké terapeutické spektrum, to znamená, že jeho účinnost byla prokázána u všech typů záchvatů a většiny klinických forem epilepsie [23].

Zvláštní důraz je třeba klást na účinnost lamotriginu u nově diagnostikované epilepsie s parciálními a sekundárně generalizovanými záchvaty. V průběhu studií byly parametry účinnosti tohoto léku v monoterapii u výše uvedených typů záchvatů (snížení frekvence a závažnosti) srovnatelné s parametry konvenčních léků – karbamazepinu a fenytoinu, přičemž snášenlivost lamotriginu byla významně vyšší a frekvence vedlejších účinků byla nižší. Studie nakonec dokončilo významně více pacientů užívajících lamotrigin [15]. Lék navíc prokázal vysokou účinnost u různých forem primárně generalizovaných záchvatů – tonicko-klonických, atypických nepřítomností a atonických záchvatů [23].

Kromě toho je nutné poznamenat pozitivní účinek lamotriginu na kognitivní funkce a psychoemoční sféru, který není vlastní konvenčním antikonvulzivům. Tato vlastnost lamotriginu se zdá být velmi důležitá vzhledem k četnosti kognitivních a depresivních poruch u pacientů s epilepsií. Pod vlivem drogy je zaznamenáno zlepšení pozornosti, mobility, schopnosti zapamatovat si, řečovou aktivitu a náladu, stejně jako pokles astenie [12]. Kromě toho je lamotrigin charakterizován přítomností přímého antidepresivního účinku, který se zvyšuje s delším užíváním. To umožňuje považovat lamotrigin za lék volby v přítomnosti komorbidní deprese a je také základem jeho úspěšného použití u bipolárních afektivních poruch [2, 5].

Lamotrigin je považován za optimální lék pro použití v geriatrické praxi na základě pozitivních kognitivních účinků a minimálního rizika rozvoje závažných komplikací během léčby [9]. Na rozdíl od valproátů také nemá negativní dopad na metabolismus pohlavních hormonů u žen, nemění hladinu inzulínu a lipidů v krvi a neovlivňuje tělesnou hmotnost. Lamotrigin je mimo jiné lékem volby při současném diabetes mellitus, arteriální hypertenzi nebo obezitě, tedy u významné části pacientů s epilepsií [5, 15].

Stojí za zmínku, že i přes poměrně příznivý bezpečnostní profil má lamotrigin potenciál způsobit závažné alergické reakce, jako je kožní vyrážka (nejčastější komplikace), Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza – Lyellův syndrom (častěji v kontextu polyterapie). Tyto nežádoucí účinky korelují se sklonem pacientů k alergickým reakcím obecně, přičemž je známo, že počet lidí s nepříznivou alergickou anamnézou v moderní populaci rychle narůstá. Mezi méně často pozorované projevy patří dyspeptické poruchy (častěji v dětském věku), závratě a třes.

V tomto ohledu se zastavíme u další nové generace AED, levetiracetamu, jehož obliba v posledních letech výrazně vzrostla. Levetiracetam je svou chemickou strukturou derivátem pyrrolidonu a je velmi blízký „klasickému“ nootropnímu piracetamu. V raných fázích to přispělo k jejímu studiu jako látky s kognitivními a anxiolytickými vlastnostmi [25]. Později byla odhalena i antikonvulzivní aktivita léku.

Podle moderních koncepcí je hlavním mechanismem účinku levetiracetamu jeho schopnost selektivně se vázat na oblasti neuronálních membrán spojených se specifickým synaptickým vezikulovým proteinem SV2A, lokalizovaným v kortexu, hippocampu a mozečku [21]. Přestože funkce zmíněného proteinu nejsou dosud plně prozkoumány, předpokládá se, že v důsledku vazby levetiracetamu na něj dochází ke komplexnímu modulačnímu účinku ve vztahu k neurotransmiterovým systémům a iontovým kanálům přímo zapojeným do patogeneze epileptických záchvatů. Levetiracetam navíc podporuje aktivaci GABAergních procesů, snížení aktivity K+, Na+ a Ca2+ kanálů a oslabení NMDA-dependentní excitotoxicity, což může hrát určitou roli v realizaci jeho klinických vlastností [10].

Důležitou vlastností levetiracetamu je jeho specifická schopnost lokálně potlačovat ložiska epileptogeneze, což jej umožňuje považovat za antikonvulzivum s farmakoprofylaktickým účinkem [18, 27]. Navíc to umožňuje co nejširší použití léku v klinické epileptologii pro dlouhodobou terapii.

Největší důkazní základnou pro levetiracetam je jeho účinnost v léčbě parciálních záchvatů s/bez sekundární generalizace, což je důležité zejména při dlouhodobém užívání v rámci kombinované terapie [7, 8, 13, 24]. Kromě toho má lék pozitivní vliv na primárně generalizované záchvaty různých typů (tonicko-klonické, tonické, atonické), zejména u idiopatické generalizované epilepsie, a to jak v režimu „add-on“, tak v monoterapii [6, 24 ]. Levetiracetam je účinný i v léčbě téměř celého spektra forem epilepsie u dětí a dospívajících – symptomatické fokální a idiopatické generalizované (zejména juvenilní myoklonická epilepsie a absenční formy) [7]. Lék prokázal své vlastnosti i jako monoterapie u jedné z nejobtížněji léčitelných klinických forem v epileptologii, souvisejících s multifaktoriálními – epileptických encefalopatií, zejména Westova a Lennox-Gastautova syndromu [6]. Je třeba také poznamenat, že levetiracetam má nootropní účinek a jeho pozitivní vliv na kognitivní funkce [14]. Kromě toho je levetiracetam považován za lék první volby v pubertě, katameniální epilepsii a peri- a postmenopauze [3].

Mezi nejčastější nežádoucí účinky levetiracetamu (5–20 %) je třeba vyzdvihnout projevy z centrálního nervového systému (ospalost, závratě, astenie, bolest hlavy), dále infekce a rýmy [10, 13, 25]. To znamená, že při užívání levetiracetamu jsou pozorovány relativně mírné klinické reakce závislé na dávce, obvykle ve fázi titrace dávky a spontánně přechodné. V některých případech však může přispívat k rozvoji duševních poruch (agresivita, zmatenost, halucinace, deprese) a příležitostně vyvolat tvorbu sebevražedných myšlenek a činů. V tomto ohledu je použití léku kontraindikováno u pacientů s anamnézou existující nebo suspektní deprese.

Souhrnně lze shrnout, že lamotrigin a levetiracetam patří mezi nejčastěji předepisovaná AED nové generace. Zároveň ve spektru klinických a farmakologických účinků těchto léků existují znaky, které naznačují určité rozdíly v jejich praktickém použití.

Lamotrigin je tedy indikován především u parciálních a generalizovaných (primárních a sekundárních) záchvatů (mono- a přídatná terapie) a absencí (monoterapie). Použití levetiracetamu v monoterapii je také indikováno při léčbě parciálních záchvatů s/bez sekundární generalizace. Navíc je nepostradatelnou součástí terapie juvenilních myoklonických forem a myoklonických záchvatů u dospělých, avšak na rozdíl od lamotriginu pouze jako doplněk k primárně generalizovaným záchvatům a idiopatické generalizované epilepsii.

Důležitou výhodou užívání lamotriginu je schopnost korigovat příznaky deprese – v tomto ohledu je lékem volby. Vzhledem k tomu, že deprese u epilepsie je často kombinována s kognitivní poruchou, jeví se pozitivní vliv lamotriginu na kognitivní sféru jako velmi cenná vlastnost. Levetiracetam není indikován u pacientů s depresivními příznaky z důvodu výše zmíněného potenciálního negativního dopadu na afektivní sféru. Navíc, pokud jde o nootropní účinek, levetiracetam v některých případech předčí lamotrigin.

Lamotrigin lze používat u dětí od dvou let věku (levetiracetam – od čtyř let věku). Při užívání lamotriginu je nutná zvýšená opatrnost v případě poruchy funkce jater a levetiracetamu v případě poruchy funkce ledvin. Při předepisování lamotriginu jedincům s anamnézou systémových alergických reakcí je u této kategorie pacientů upřednostňována extrémní opatrnost. Starším a senilním pacientům se doporučuje užívat lamotrigin, jehož clearance se stárnutím nemění, zatímco použití levetiracetamu u této kategorie pacientů vyžaduje sledování hladin kreatininu v séru.

Souhrnně je třeba poznamenat, že předložená stručná srovnávací analýza se týká pouze některých aspektů farmakodynamiky a klinických účinků lamotriginu a levetiracetamu. Při rozhodování o volbě jednoho nebo druhého AED hrají neméně roli faktory, jako je délka onemocnění a reakce na předchozí terapii, přítomnost doprovodné patologie a použití vhodných neuro-, psycho- a somatotropních léků. . Závěrem je třeba poznamenat, že lamotrigin a levetiracetam se svými mechanismy účinku optimálně doplňují a lze je tedy považovat za nadějnou kombinaci v polyterapii, hodnou dalšího studia.

Mezi přípravky lamotriginu a levetiracetamu na Ukrajině je třeba věnovat zvláštní pozornost domácím přípravkům vyráběným společností Pharma Start LLC: Lamotrin (tablety obsahující 25, 50 a 100 mg lamotriginu) a Levicitam (tablety obsahující 250 a 500 mg levetiracetamu a roztok k perorálnímu podání ve 300 ml injekční lahvičce: 1 ml roztoku obsahuje 100 mg levetiracetamu). Levicitam je zároveň jediným levetiracetamovým lékem, který se u nás vyrábí a na tuzemském farmaceutickém trhu je jediným prezentovaným ve formě roztoku pro perorální podání. Taková rozmanitost lékových forem a lékových forem umožňuje použití maximálně flexibilních režimů farmakoterapie, dosažení optimální individualizace léčby a tím i compliance a snížení ekonomické zátěže při dlouhodobém užívání.

Na závěr je třeba poznamenat, že dnes jsou antikonvulziva považována za jednu z nejrychleji se rozvíjejících skupin neurofarmakologických látek. Velmi slibné jsou tedy možnosti dalšího využití lamotriginu a levetiracetamu za účelem optimalizace jejich využití u různých kategorií pacientů.

Seznam referencí je v redakci

Наш журнал
na sociálních sítích: