Antiarytmika: klasifikace

Antiarytmika (AAD) se používají k léčbě akutních arytmií a prevenci poruch rytmu. Účinná léčba těchto stavů je možná pouze při správné volbě léku. Správná volba je založena na pochopení mechanismu rozvoje arytmie, znalosti elektrofyziologických charakteristik srdeční buňky a také klinické farmakologie antiarytmik. V tomto ohledu a na základě samostatné přípravy studenti společně s vyučujícím stručně zopakují mechanismus vzniku arytmií, jejich klinickou a elektrokardiografickou charakteristiku. Pro pochopení specifik působení různých AAP jsou analyzovány základní elektrofyziologické mechanismy srdeční buňky.

Podle vlivu na elektrofyziologické vlastnosti srdeční buňky a obecně uznávané klasifikace navržené E. Vaughanem-Williamsem se rozlišují následující třídy antiarytmik:

• Třída I – léky, které působí primárně na sodíkové kanály (léky stabilizující membrány).

IA – léky zpomalující rychlost depolarizace (fáze 0) a prodlužující repolarizaci (chinidin, prokainamid, disopyramid).

IB – léky, které prakticky neovlivňují rychlost depolarizace a zkracují repolarizaci (lidokain, mexilitin, tokainid).

IC – léky, které zpomalují rychlost depolarizace a nemají prakticky žádný vliv na repolarizaci (propafenon, flekainid, enkainid, moracizin, etacizin).

• Třída II – betablokátory (propranolol, atenolol, metoprolol, nadolol, acebutolol, karvedilol).
• Třída III – léky, které primárně působí na draslíkové kanály a prodlužují repolarizaci (amiodaron, sotalol, bretylium tosylát a butylid).
• Třída IV – blokátory kalciových kanálů (verapamil, diltiazem).

TŘÍDA I – MEMBRÁNOVÉ STABILIZAČNÍ LÉKY

Obecné vlastnosti – schopnost blokovat sodíkové kanály, což vede ke snížení rychlosti depolarizace. Zároveň léky třídy IA mají schopnost středně blokovat draslíkové kanály, což je doprovázeno prodloužením repolarizace.

Při perorálním podání se vstřebává o 80–90 % jídlo zpomaluje rychlost vstřebávání. Maximální koncentrace léčiva v krevní plazmě je detekována po 2 hodinách, koncentrace v srdeční tkáni převyšuje koncentraci v krvi 4-10krát. Vazba na plazmatické proteiny je více než 90 %. Až 70 % chinidinu je metabolizováno v játrech, poločas je 5-8 hodin. Proniká placentární bariérou a je vylučován do mléka.

Na EKG jsou známky toxického účinku chinidinu rozšíření QRS komplexu, prodloužení QT intervalu, deprese ST segmentu a inverze T vlny a blokáda raménka.

Dávkovací režim.

Pro obnovení sinusového rytmu během paroxysmální fibrilace síní je předepsáno v prvních 1-3 dnech v dávce 0,2 g každé 2 hodiny, vysazení na noc (denní dávka 1-2 g). Po obnovení sinusového rytmu se udržovací terapie provádí v dávce 0,2-0,3 g 3-4krát denně.

Prokainamid (novokainamid)

Lék má mírnou gangliovou blokující aktivitu, která může vést k rozvoji arteriální hypotenze. Předepisuje se vnitřně, intravenózně, intramuskulárně. Při perorálním podání se dobře vstřebává. Je mírně (méně než 40 %) metabolizován v játrech za vzniku aktivního metabolitu N-acetylprokainamidu s antiarytmickými vlastnostmi třídy III. Nemetabolizovaná část léčiva (60 %), stejně jako metabolity, jsou vylučovány ledvinami. Souvislost s plazmatickými proteiny je prakticky nevýznamná. Poločas rozpadu je 3-5 hodin.

Při intravenózním podání začíná prokainamid působit okamžitě, a proto se používá k zastavení akutních poruch rytmu (komorové arytmie, síňové paroxysmy).

Disopyramid (Ritmodan, Norpace)

Má anticholinergní vlastnosti jako chinidin, ale méně výrazné než první. Když je však předepsán, je možné zvýšit sinusový rytmus a zlepšit AV vedení.

Při perorálním podání se absorbuje z 80-90%, maximální koncentrace v krvi je pozorována po 2-3 hodinách. Většina léčiva (asi 60 %) je vylučována v nezměněné podobě ledvinami, zbytek je metabolizován v játrech.

Léky třídy IB

Léky v této skupině blokují rychlé sodíkové kanály. Vzhledem ke zvláštnosti kinetiky vazby léčiva na iontové kanály nezpůsobují zpomalení depolarizace v normální tkáni a při normální srdeční frekvenci.

Při perorálním podání se dobře vstřebává, ale při prvním průchodu játry je zcela zničen a má velmi nízkou biologickou dostupnost. Jako antiarytmikum se lék podává pouze parenterálně – intravenózně nebo intramuskulárně. Při nitrožilním podání se odhalí dvoufázová změna jeho koncentrace v krvi. První, rychlá fáze, je spojena s distribucí v krvi, tkáních a v menší míře s jejím metabolismem. Dávkovací režim.

Lidokain se používá intravenózně a intramuskulárně. Intravenózně se podá bolus (80-120 mg) a poté se po kapkách podává udržovací infuze dalších 40-80 mg nebo více rychlostí přibližně 17 kapek za minutu. S tímto dávkovacím režimem je možné udržovat terapeutickou koncentraci léčiva v krvi. Lidokain se podává intramuskulárně v dávce 400-600 mg každé 3 hodiny. Uchýlí se ke kombinovanému podávání léku: nejprve se podává 80 mg lidokainu intravenózně a 400 mg intramuskulárně a poté 3 mg intramuskulárně každé 400 hodiny.

Léky třídy IС

• V naší republice se používá především propafenon – vysoce účinné antiarytmikum s lokálně anestetickými a membránu stabilizujícími účinky. Lék částečně blokuje beta-adrenergní receptory a vápníkové kanály, což může mít za následek zvýšení srdeční frekvence během cvičení.

Dávkovací režim

Dávka léku se volí individuálně pod dohledem kardiologa, s častým sledováním EKG a krevního tlaku, zejména při intravenózním podání. Podávejte intravenózně v dávce 0,5-10 mg/kg pomalu během 3-6 minut. V případě potřeby lze dávku opakovat po 90-120 minutách, celková denní dávka je 560 mg.

TŘÍDA II – BETA-BLOKÁTORY

Léky v této skupině snižují automaticitu síní a komor, snižují sklon křivky ve fázi 0 transmembránového potenciálu, zpomalují atrioventrikulární vedení, snižují kontraktilitu myokardu a následně krevní tlak a potřebu myokardu kyslíku. Eliminovat a předcházet ischemii (důležitý faktor při navození arytmie). Na rozdíl od „klasických AAP“ BABL neindukují rozvoj proarytmií. Farmakokinetické vlastnosti jednotlivých skupin BABL jsou podrobně diskutovány při studiu tématu „Léky snižující cévní tonus“.

Indikace ke jmenování BABL jako antiarytmik:

• sinusová tachykardie, zejména na pozadí psycho-emocionálního stresu
• supraventrikulární paroxysmální tachykardie
• arytmie při tyreotoxikóze
• ventrikulární tachykardie, zejména u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu nebo kteří trpí dilatační kardiomyopatií
• supraventrikulární a ventrikulární extrasystola
• kontrola srdeční frekvence při trvalé fibrilaci síní
• prevence fibrilace komor u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu
• vrozené prodloužení QT intervalu.

Léčiva III. třídy – inhibitory repolarizace

Tyto léky jsou aktivními blokátory draslíkových kanálů. Kromě toho v různé míře blokují sodíkové kanály, zpomalují vápníkové kanály a mírně inhibují fungování beta- a alfa-adrenergních receptorů.

Amiodaron (Cordarone)

Farmakokinetiku představují dvě fáze: 1) fáze distribuce a eliminace léčiva z cévního řečiště a 2) fáze distribuce a eliminace z tukové tkáně, ve které se léčivo může akumulovat díky své vysoké lipofilitě. V první fázi je zaznamenána poměrně rychlá akumulace léčiva (za 3-10 dní) a jeho relativně rychlá eliminace. Nejvýraznější antiarytmický účinek je zaznamenán 2-3 týdny po podání, a to i při použití vysokých nasycovacích dávek. Váže se na krevní bílkoviny z více než 95 %, metabolizuje se v játrech a vylučuje se převážně žlučí. Poločas rozpadu je 30-110 dní (v průměru 50 dní).

Dávkovací režim.

Amiodaron se používá při paroxysmálních arytmiích. Podává se intravenózně pomalu v dávce 0,3-0,45 g a poté se podává dalších 2 g intravenózně během 0,3 hodin. Lék se podává opět nitrožilně kapáním po 24 hodinách v dávce 0,45-1,2 g v 5% roztoku glukózy.

Perorálně se předepisuje 0,4-0,6 g/den po dobu 1-2 týdnů a poté v udržovací dávce (0,2 g/den) s přestávkou 2 dny v týdnu.

TŘÍDA IV – POMALÉ BLOKÁTORY VÁPENKOVÉHO KANÁLU

Z léků této skupiny se při arytmiích obvykle používá verapamil, méně často diltiazem pro jejich kardioselektivitu.

Dávkovací režim.

Podává se intravenózně a perorálně. Bolus 0,15 mg/kg (v průměru 5 mg) se podává intravenózně po dobu 1 minuty. Udržovací infuze se provádí rychlostí 0,005 mg/kg/min.

Orálně předepsáno 80-120 mg 3krát denně.

Za normálních podmínek se srdce zdravého člověka stahuje rytmicky. Rytmus je zajišťován excitačními procesy, které se periodicky vyskytují v samotném srdečním svalu, vyvolávají kontrakce síní a komor v určité sekvenci a tvoří výše popsaný cyklus srdeční práce.

Abnormální srdeční rytmus se nazývá arytmie. Existuje mnoho typů arytmií. Frekvence, sekvence nebo síla kontrakcí se mohou změnit.

Srdeční kontrakce, které jsou příliš vzácné (méně než 60 za minutu), se nazývají bradykardiea časté (více než 100 za minutu) – tachykardie.

Podle místa ložiska vzruchu vedoucího k arytmii se rozlišují supraventrikulární (síňové) a komorové arytmie.

Ne vždy je možné přesně určit příčinu onemocnění, protože takových příčin může být mnoho. Arytmie se může vyvinout po infarktu myokardu, kdy poškození srdečního svalu znesnadňuje normální průběh impulsů. U více než 80 % pacientů s akutním infarktem myokardu se rozvine arytmie. Arytmie může být způsobena poruchou metabolismu minerálů – draslíku, hořčíku, vápníku, sodíku, které hrají důležitou roli v procesech tvorby a šíření elektrických vzruchů v srdci. Arytmie může být také způsobena některými léky, jako jsou: srdeční glykosidy. Poruchy nervové regulace srdeční činnosti mohou přispět k rozvoji arytmie. Pokud arytmie ohrožuje zdraví (a v některých případech může ohrozit i život) pacienta, předepisují se léky, které pomáhají zmírnit její projevy.

Většinu existujících antiarytmik lze rozdělit do tří hlavních skupin podle jejich převládajícího mechanismu účinku:

1. Léky, které snižují tok sodných iontů do srdečních buněk.

Jak je známo, vznik a šíření elektrického impulsu v buňkách obecně a v buňkách srdce zvláště je spojeno s aktivitou iontových kanálů, mezi nimiž hraje zvláštní roli sodíkový kanál. Látky, které blokují tyto kanály, stabilizují buněčné membrány (nazývají se také membrány stabilizující) a zabraňují abnormálnímu výskytu a šíření elektrických impulsů. Špatně fungující buňka elektricky „ztichne“, zatímco aktivita normálních buněk zůstane nezměněna. Když se však dávka zvýší, tyto látky potlačují vedení vzruchu v normálních tkáních, což vyvolává arytmii. Navíc i terapeutické koncentrace léku se mohou stát „arytmogenními“ v přítomnosti rychlého srdečního tepu, acidózy nebo hyperkalemie.

Progenitorem této skupiny léků je chinidin, což je derivát chininu, alkaloidu, který se nachází v kůře mochyně. Zahrnuje také prokainamid, disopyramid, lidokain, Mexiletin, moricizin, propafenon a další. Všechny mají stejný mechanismus účinku, podobný účinku lokálních anestetik, která blokují sodíkové kanály uvnitř buňky.

2. Beta-adrenergní blokátory.

O této skupině drog již bylo pojednáno v kapitole 3.2 a trochu i v této kapitole. Beta-blokátory spolu s dalšími farmakologickými vlastnostmi jsou schopny snižovat srdeční excitabilitu. Už víte, že mimovolní činnost kardiovaskulárního systému je regulována autonomním nervovým systémem, zejména jeho sympatickým dělením, za účasti chemických poslů – mediátorů, kteří přenášejí impulsy z jedné nervové buňky do druhé. Stres, úzkost a intenzivní fyzická práce stimulují produkci takových mediátorů a ty zase excitují srdeční receptory, což způsobuje reakci na vzrůstající potřebu těla po kyslíku. Blokováním beta receptorů v srdečních buňkách mění betablokátory svou odpověď na řadu mediátorů známých pod společným názvem katecholaminů (norepinefrin je také katecholamin). V důsledku toho se eliminuje vliv těchto mediátorů na srdce, snižuje se excitabilita a srdeční frekvence a normalizuje se rytmus.

3. Blokátory vápníkových kanálů.

Kanály v buněčných membránách, kterými se ionty vápníku pohybují do a z buňky, stejně jako jiné iontové kanály, se podílejí na regulaci frekvence a intenzity elektrických impulsů, které se vyskytují v buňce. Blokátory kalciových kanálů, o kterých jsme hovořili výše, zabraňují transportu iontů vápníku do buňky a tím zpomalují vedení elektrických impulsů. To vede k inhibici kardiostimulátoru a následně ke snížení frekvence kontrakcí. Nejvýraznější antiarytmické vlastnosti mezi blokátory kalciových kanálů mají verapamil и diltiazem.

Kromě výše uvedených existují další léky, které mají antiarytmické vlastnosti, ale projevují je jinými mechanismy účinku. Například, amiodaron, který kombinuje vlastnosti sodíku, blokátoru kalciových kanálů, beta-adrenergních receptorů, ale kromě toho blokuje i draslíkové kanály. Pokles odstraňování draselných iontů z buněk vede ke zpomalení nebo zastavení generování impulsů. V důsledku toho se prodlužuje období snížené excitability buněk myokardu a zeslabují se oscilace membránového potenciálu, které jsou základem šíření vzruchu. Vzrušivost a vodivost srdečního svalu jsou potlačeny, srdeční stahy se zpomalí a rytmus se obnoví.

Přípravky s draslíkem se používají i při arytmiích. Zvyšují koncentraci extracelulárního draslíku, který inhibuje jeho uvolňování z buněk a tím i tvorbu a vedení elektrických impulsů.

Níže je uveden seznam léků běžně používaných k léčbě arytmií. Podrobnější informace naleznete na webových stránkách www.rlsnet.ru.

[Obchodní název (složení nebo vlastnosti) farmakologické působení lékové formy firma]

allapinin (lappaconitin hydrobromid) antiarytmikum, lokální anestetikum, sedativum Tabulka. VILAR PEZ (Rusko)

Amiocordin (amiodaron) antiarytmikum Tabulka. KRKA (Slovinsko)

Kardiodarone (amiodaron) antiarytmikum tabulka. Prod.: Shchelkovo Vitamin Plant (Rusko)

Cordaron (amiodaron) antiarytmikum, antianginózní p-r d/in.; tabulka divizí Sanofi-Synthelabo (Francie)

lidokain (lidokain) antiarytmikum, lokální anestetikum řešení d/in. za prvé (Maďarsko)

Nibenthan (nibenthan) antiarytmikum p-r d/inf. Veropharm (Rusko)

Opacorden (amiodaron) antiarytmikum, antianginózní stůl p.o. Polpharma (Polsko)

Panangin (aspartát draselný a hořečnatý) antiarytmikum, doplňující nedostatek hořčíku a draslíku p-r d/in.; tab.p.o. Gedeon Richter (Maďarsko)

Propanorm (propafenon) antiarytmikum stůl p.o. PRO.MED.CS Praha as (Česká republika)

Rytmiodaron (amiodaron) antiarytmikum, antispasmodikum Tabulka. ICN Pharmaceuticals (USA), výrobce: ICN Leksredstva (Rusko)

Sedacorone (amiodaron) antiarytmikum, antianginózní konc.d/inf.; tabulka. Ebewe (Rakousko)

Etacizin (ethacizin) antiarytmikum stůl p.o. Olainfarm (Lotyšsko)