Acyclovir: mechanismus účinku

Acyclovir (Aciclovir) je antivirotikum, které vykazuje vysokou aktivitu proti virům herpes simplex, planých neštovic a pásového oparu. Acyclovir je chemicky analog guanosinu, který je běžnou součástí DNA [1].

Acyclovir je zařazen do Modelového seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace [2] a do seznamu životně důležitých, základních léků Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. Lék je dostupný jako generický lék a v mnoha zemích se prodává pod různými obchodními názvy.

V roce 2017 byl acyklovir na 166. místě na seznamu nejčastěji předepisovaných léků ve Spojených státech s více než 3 miliony receptů na tento lék [3].

Dávkové formy acykloviru: tablety, mast, krém.

Historické informace

Acyclovir byl syntetizován farmakologem G. Elionem (USA) a patentován v roce 1974 [4]. Objev acykloviru znamenal začátek nové éry v terapii virových infekcí kvůli vysoké selektivitě a nízké cytotoxicitě léku. Od poloviny 1970. let 5. století se acyklovir úspěšně používá k léčbě infekcí způsobených většinou známých herpetických virů, včetně virů herpes simplex a varicella-zoster. Syntéza acykloviru je založena na nukleosidech izolovaných z Cryptotethya crypta (karibská houba) [XNUMX].

Objev acykloviru je spojen se jménem Howarda Schaeffera, který již dříve spolupracoval s R. Vincem, S. Gurvarou a S. Bitnerem na vývoji acykloadenosinu, analogu adenosinu, který prokázal slibnou antivirovou aktivitu. Schaeffer následně pokračoval ve výzkumu vytvoření acykloviru v Burroughs Wellcome spolu s farmakologem G. Elionem.

V roce 1979 byl vydán americký patent na acyklovir, přičemž Schaeffer byl uveden jako vynálezce. Wiens později vytvořil abakavir, lék ze třídy nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (nRTI), k léčbě pacientů infikovaných HIV. V roce 1988 byla Elionovi udělena Nobelova cena za fyziologii a medicínu za objev „důležitých nových principů v léčbě drogové závislosti“, částečně za vývoj acykloviru [6].

V roce 1995 byl do lékařské praxe zaveden valaciklovir, proléčivo příbuzné acykloviru, které se v těle přeměňuje na acyklovir.

V roce 2009 byla ve Spojených státech schválena kombinace acykloviru a hydrokortizonového krému, prodávaná pod obchodním názvem Xerese, pro včasnou léčbu recidivujícího herpes labialis, aby se snížila pravděpodobnost rozvoje ulcerózní kolitidy a zkrátila se doba hojení lézí u dospělých a děti starší šesti let.

přihláška

Acyclovir je indikován k léčbě infekcí způsobených virem herpes simplex (HSV) a virem varicella-zoster, včetně stavů, jako jsou [7]:

• Herpetická keratitida, herpes simplex blefaritida (chronická forma herpetické oční infekce).
• Akutní mukokutánní infekce HSV u imunokompromitovaných jedinců.
• Prevence herpetických virů u imunokompromitovaných jedinců (např. pacientů léčených chemoterapií pro rakovinu) [8].
• Herpetická encefalitida.
• Akutní plané neštovice u imunokompromitovaných jedinců.
• Pásový opar.
• Neonatální herpes simplex.
• Jednoduchý labiální herpes.
• Genitální herpes simplex (jak pro léčbu, tak pro prevenci).

Acyclovir se používá k léčbě infekcí kůže a sliznic způsobených virem Herpes simplex typu 1,2 a XNUMX, jak primárních, tak recidivujících. Při herpetických infekcích acyklovir zabraňuje vzniku nových prvků vyrážky, snižuje riziko šíření viru do kůže a rozvoje viscerálních komplikací, podporuje urychlení tvorby krust a snižuje bolestivost v akutní fázi pásového oparu.

Virus varicella zoster tvoří plaky v monovrstvách buněk MRC-5. Během replikace viru byly do každé jamky přidány různé koncentrace antivirového léčiva acyklovir. Aktivita acykloviru proti viru byla stanovena počítáním plaků (otvorů vytvořených virem v buněčné vrstvě).

Acyclovir je také předepisován k prevenci primárních a rekurentních infekcí způsobených virem Herpes simplex typu 1 a 2, a to jak u pacientů s normálním imunitním stavem, tak u pacientů s imunodeficiencí, včetně infekce HIV.

Kromě antivirového účinku má lék imunostimulační účinek. Acyclovir se používá intravenózně, perorálně a lokálně (ve formě masti nebo krému).

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Strukturní podobnost acykloviru s guaninem umožňuje virovým thymidinkinázám fosforylovat jej na acyklovirmonofosfát, který je pak fosforylován guanylátkinázou hostitelské buňky na acyklovirdifosfát, poté fosfoglycerátkinázou, fosfoenolpyruvátkarboxykinázou a pyruvát-acyklovirfosfátkinázou topyruvát-acyklovir-fosfátkinázou. Acyklovir trifosfát má inhibiční účinek na virovou DNA polymerázu, soutěží s deoxyguanosintrifosfátem v procesu syntézy virové deoxyribonukleové kyseliny a po zavedení do virové DNA působí acyklovir jako terminátor, který blokuje další syntézu řetězce[8].

Acyclovir má selektivní účinek na tvorbu virové DNA. Acyklovir trifosfát přitom nemá prakticky žádný vliv na replikaci DNA hostitelské buňky.

Farmakokinetika

Acyclovir se vstřebává z gastrointestinálního traktu, biologická dostupnost je 10-20%. V krevní plazmě se lék váže na bílkoviny z 9-33 %, jeho koncentrace v mozkomíšním moku dosahuje asi 50 % koncentrace v krvi. Acyclovir je schopen proniknout hematoencefalickou a placentární bariérou.

Acyclovir je metabolizován v játrech, přičemž hlavním metabolitem je 9-karboxymethoxymethylguanin. Asi 84 % léčiva se vylučuje v nezměněné podobě ledvinami, 14 % jako metabolit[8].

Strukturní vzorce Acyclovir a guanosin.

Mikrobiologie

Acyclovir je účinný proti většině typů herpes viru. Seznam virů, proti kterým je lék účinný, je uveden níže v sestupném pořadí podle jeho aktivity [9]:

• virus herpes simplex typu 1 (HSV-XNUMX);
• virus herpes simplex typu II (HSV-2);
• virus varicella zoster (VZV);
• virus Epstein-Barrové (EBV);
• lidský herpes virus typu 5 (HCMV) – ve vztahu k tomuto viru; Acyclovir vykazuje nejmenší aktivitu.

zabezpečení

Pravděpodobnost průniku léku do mateřského mléka je nízká, a proto je jeho užívání při kojení povoleno [10].

Nežádoucí účinky [8]

Obecně je acyklovir dobře snášen.

Ke klasifikaci nežádoucích účinků byla použita následující gradace frekvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/10, 1/1000, 1/10 000,

• Z gastrointestinálního traktu: průjem, zvracení, nevolnost – často; v ojedinělých případech – bolest břicha; žloutenka, hepatitida – velmi vzácné.
• Z hematopoetického systému: velmi vzácně – trombocytopenie, anémie, erytropenie, leukopenie; vzácně – hyperbilirubinémie, mírné zvýšení koncentrací kreatininu a močoviny, přechodné mírné zvýšení aktivity jaterních enzymů.
• Z centrálního nervového systému: závratě, bolesti hlavy – často; velmi vzácné – kóma, encefalopatie, ospalost, křeče, psychotické příznaky, halucinace, dysartrie, ataxie, třes, zmatenost, agitovanost. U pacientů s renálním selháním, stejně jako v přítomnosti jiných provokujících faktorů, byly obvykle pozorovány výše uvedené nežádoucí účinky na CNS, které byly ve většině případů reverzibilní.
• Z dýchacího systému: zřídka – dušnost.
• Alergické reakce: Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, kopřivka, svědění, kožní vyrážka, anafylaktické reakce.
• Z kůže a podkoží: senzibilizační reakce, včetně vyrážky, kopřivky, svědění – často; velmi vzácné – Lyellův syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom; zřídka – difúzní vypadávání vlasů, alopecie (spojení mezi tímto typem alopecie a užíváním acykloviru nebylo prokázáno, protože je pozorováno u různých onemocnění a během léčby mnoha léky).
• Ostatní: horečka, únava – časté; zřídka – malátnost, myalgie, lymfadenopatie, poruchy zraku, periferní edém.

Plaky produkované virem varicella-zoster v monovrstvách buněk MRC-5. Jak se virus množil, každá jamka obsahovala různá množství antivirového léku acyklovir. Počítáním plaků (otvorů vytvořených virem v buněčné vrstvě) byla vypočtena aktivita acykloviru proti viru.

Kontraindikace

• Věk do 3 let.

Následující by se měly používat opatrně:

• během těhotenství;
• u starších pacientů a jedinců užívajících vysoké dávky léku, zejména v přítomnosti dehydratace;
• s poruchou funkce ledvin;
• v přítomnosti neurologických poruch nebo neurologických reakcí na použití cytotoxických léků (včetně v anamnéze) [8].

Použití během těhotenství a kojení

Acyclovir je schopen proniknout placentární bariérou a akumulovat se v mateřském mléce. Užívání léku těhotnými ženami je přípustné pouze v případech, kdy očekávaný přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Pokud je nutné užívat lék během kojení, kojení by mělo být zastaveno.

Použití při poškození ledvin

V případech poruchy funkce ledvin by měl být acyklovir podáván s opatrností.

Při předepisování acykloviru pacientům s poruchou funkce ledvin je třeba postupovat opatrně. U této skupiny pacientů nezpůsobuje perorální podávání léku v předepsaných množstvích – jak pro terapii, tak pro prevenci infekčních lézí způsobených virem herpes simplex – akumulaci léku na úrovně přesahující stanovené bezpečné limity. U jedinců s těžkou renální dysfunkcí (s clearance kreatininu pod 10 ml/min) by však mělo být dávkování acykloviru sníženo na 200 mg dvakrát denně ve 12hodinových intervalech [11].

K léčbě infekcí způsobených virem Herpes zoster, Varicella zoster, jakož i k léčbě pacientů s imunodeficiencí se doporučují následující dávky:

• při terminálním selhání ledvin (CC méně než 10 ml/min) – 800 mg dvakrát denně každých 12 hodin;
• při těžkém selhání ledvin (CC 10-25 ml/min) – 800 mg třikrát denně každých 8 hodin.

Vlastnosti použití u starších lidí [11]

U starších pacientů je pozorováno snížení clearance acykloviru v důsledku snížení clearance kreatininu. Starším pacientům, kteří dostávají vysoké dávky perorálního acykloviru, by měl být zajištěn dostatečný příjem tekutin. V případě současného selhání ledvin je třeba zvážit možnost úpravy dávkování léku.

Upozornění pro použití

Aby se zabránilo rozvoji komplikací u dospělých a dětí, měl by být acyklovir předepisován pouze na doporučení lékaře. Dlouhodobé nebo opakované používání acykloviru u pacientů se stavy imunodeficience může podpořit selekci rezistentních kmenů viru. Ve většině případů takové kmeny vykazují relativní nedostatek virové thymidinkinázy; Byly také identifikovány kmeny se změněnou thymidinkinázou nebo modifikovanou DNA polymerázou. In vitro expozice izolovaných kmenů viru Herpes simplex působení acykloviru může vyvolat vznik kmenů se sníženou citlivostí. Předepisování acykloviru pacientům s poruchou funkce ledvin a starším osobám vyžaduje opatrnost vzhledem k prodlouženému poločasu rozpadu léku u těchto kategorií pacientů. Při terapii acyklovirem je nutné zajistit, aby měl pacient dostatečný příjem tekutin [11].

Během terapie acyklovirem je nutné sledovat funkční stav ledvin stanovením koncentrace močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Je důležité si uvědomit, že acyklovir neposkytuje ochranu před pohlavním přenosem herpesu, a proto se pacientům doporučuje zdržet se pohlavního styku po celou dobu léčby, a to i při absenci klinicky zjevných příznaků onemocnění. Pacienti by si měli být vědomi rizika přenosu genitálního herpesviru nejen v období vyrážek, ale i při asymptomatickém nosičství viru [11].

Neexistují žádné informace o účinku acykloviru na schopnost řídit auto a obsluhovat stroje. Vzhledem k možnosti rozvoje závratí během terapie acyklovirem by však pacienti měli být při řízení auta a provádění potenciálně nebezpečných činností, které vyžadují vysokou koncentraci a rychlé psychomotorické reakce, velmi opatrní [11].

Toxikologické charakteristiky

Acyclovir ve vysokých koncentracích může mít obecný toxický účinek.

Podle zavedených norem je maximální přípustná koncentrace (MPC) acykloviru ve vzduchu pracovního prostoru 0,2 mg/m³. Tato látka je klasifikována jako látka patřící do druhé třídy nebezpečnosti [12].

Nadměrná dávka

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování při perorálním podání léku. V literatuře jsou informace o perorálním podání 20 g acykloviru.

Pokud koncentrace acykloviru v renálních tubulech překročí jeho úroveň rozpustnosti (2.5 mg/ml), je možné vysrážení léčiva [8].

Léčba předávkování: symptomatická terapie.

Interakce s jinými léky [8]

Pokud se acyklovir používá současně s probenecidem, je pozorováno zvýšení průměrného poločasu (T1/2) a snížení clearance acykloviru.

Současné podávání acykloviru s imunostimulancii vede ke zvýšení jeho účinku.

Současné užívání acykloviru s nefrotoxickými léky zvyšuje riziko rozvoje renální dysfunkce.

Poznámky

1. ↑Acyclovir Archivováno 5. ledna 2015 na Wayback Machine. Americká společnost lékárníků zdravotnického systému. Archivováno z originálu dne 2015-01-05. Staženo 1. ledna 2015.(nespecifikováno) .
2. ↑ Modelový seznam základních léků WHO: 18. seznam: [archiv. 25. ledna 2023 / Světová zdravotnická organizace. — WHO, 2013. — duben.] (nespecifikováno) .
3. ↑ Top 300 z roku 2020 Archivováno 16. března 2017 na Wayback Machine. ClinCalc. Staženo 11. dubna 2020.(nespecifikováno) .
4. ↑Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogově založené Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 504.(nespecifikováno) .
5. ↑ Garrison, Tom (1999). Oceánografie: Pozvánka do námořní vědy, 3. vydání. Belmont, CA: Wadsworth Publishing Company. p. 471..
6. ↑Wasserman, Elga R. (2000). Dveře ve snu: rozhovory s novými ženami ve vědě. Joseph Henry Press. p. 46.(nespecifikováno) .
7. ↑ Australian Medicines Handbook / Rossi, S. — 2013. — The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013..
8. ↑ 8,08,18,28,38,4Acyclovir (Aciclovir) návod k použití – Vidal(nespecifikováno) .
9. ↑O’Brien, J. J.; Campoli-Richards, D.M. (1989). „Acyklovir. Aktualizovaný přehled jeho antivirové aktivity, farmakokinetických vlastností a terapeutické účinnosti». Drogy. 37 (3): 233–309. doi:10.2/00003495-198937030-00002 Archivováno 8. března 2022 ve Wayback Machine. PMID 2653790 Archivováno 26. května 2021 na Wayback Machine.(nespecifikováno) .
10. ↑Aciklovir: Údaje o suplementaci laktace jsou dostupné na e-lactancia.org (španělsky). e-lactancia.org. Zpřístupněno 21. února 2017. Archivováno 21. února 2017.(nespecifikováno) .
11. ↑ 11,011,111,211,311,4Acyclovir (Aciclovir) – Encyklopedie léků a farmaceutických produktů. Patent na radar. — Návod, aplikace a vzorec.(nespecifikováno) .
12. ↑Spektrofotometrické měření hmotnostních koncentrací 2-amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-onu (aciklovir) ve vzduchu pracovního prostoru: MUK 4.1.1617- 03: Archivovaná kopie z 8. září 2019 na Wayback Machine // Metodické pokyny.] (nespecifikováno) .

• Knowledge.Wiki:Citujte web (jazyk není specifikován)
• Léky v abecedním pořadí
• Seznam životně důležitých a esenciálních léků
• Nukleosidové analogy
• Antivirová léčiva v abecedním pořadí

<img src=”https://medams.ru/thumb/2/ZdsuC2nGl7wFxru8wavxOQ/180r160/d/atsiklovir.jpg” />Popis dávkové formy

Charakterizace

Antivirový přípravek ze skupiny syntetických analogů acyklického purinového nukleosidu deoxyguanidinu, který je součástí DNA.

Farmakologický účinek

Farmakologický účinek: antivirový.

Analogy: Zovirax, Cyclovir

Cena

Acyclovir tablety 200 mg N20, cena 73,36 rub. Výrobce: Belmedpreparaty RUE, Bělorusko

Složení a forma uvolnění

Tablety	Tabulka 1.
acyklovir	200 mg
Pomocné látky: mléčný cukr; bramborový škrob; aerosil; polyvinylpyrrolidon se střední molekulovou hmotností; stearát vápenatý

v blistrovém balení po 10 ks; V kartonovém balení jsou 2 balíčky.

Farmakodynamika

Acyclovir má vysokou specificitu pro virus Herpes simplex (HSV), včetně virů HSV typu 1 a HSV typu 2 Varicella zoster (VZV), virus Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirus (CMV). V buněčných kulturách vykazuje acyklovir největší aktivitu proti HSV-1, následovaný v sestupném pořadí HSV-2, VZV, EBV a CMV. Acyclovir proniká přímo do buněk infikovaných virem. Buňky infikované virem produkují virovou thymidinkinázu, která fosforyluje acyklovir na acyklovir monofosfát. Kromě toho je aktivita virové thymidinkinázy ve vztahu k acykloviru mnohem vyšší než účinek buněčných enzymů na ni (v infikovaných buňkách je koncentrace acyklovirmonofosfátu 40–100krát vyšší). Další fosforylace buněčnými enzymy vede k tvorbě acyklovir trifosfátu, který je extrémně aktivním a selektivním inhibitorem virové DNA polymerázy. Mechanismus, kterým acyklovirtrifosfát inhibuje syntézu DNA, je pravděpodobně ten, že slouží jako substrát pro tento enzym, což umožňuje realizaci 3’–5′ vazby, která je nezbytná pro prodloužení řetězce DNA. Tímto způsobem dochází k předčasnému ukončení řetězce DNA.

Farmakokinetika

Při perorálním podání je acyklovir ve střevě absorbován pouze částečně. Po předepsání dávky 200 mg 5krát denně C_max acyklovir v krevní plazmě je 3,2 μmol (0,7 μg/ml), C_min) – 1,8 μmol (0,4 μg/ml).

Koncentrace acykloviru v mozkomíšním moku je 50 % koncentrace v krevní plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je relativně nízká (9–33 %). Acyclovir je primárně vylučován v nezměněné podobě z těla ledvinami. Renální clearance acykloviru je významně vyšší než clearance kreatininu, což naznačuje, že jeho eliminace se provádí nejen glomerulární filtrací, ale také tubulární sekrecí.

Jediným metabolitem detekovaným v moči je 9-karboxymethoxymethylguanin (10–15 % podané dávky).

Indikace pro lék Acyclovir

léčba primárních a recidivujících infekcí kůže a sliznic způsobených virem Herpes simplex;

potlačení recidivy infekcí způsobených virem Herpes simplex u pacientů s normálním a oslabeným imunitním systémem;

primární a opakující se infekce způsobené virem Varicella zoster.

Kontraindikace

Přecitlivělost na acyklovir nebo jakoukoli jinou složku léku.

Použití v těhotenství a laktaci

V těhotenství lze lék předepisovat jen výjimečně s přísným posouzením vztahu mezi potřebou užívání léku a možným rizikem. Neměl by být podáván kojícím matkám.

Nežádoucí účinky

Dermatologické reakce: Ve vzácných případech se mohou objevit kožní vyrážky, které vymizí po vysazení léku.

V některých případech je to možné gastrointestinální poruchy: nevolnost, průjem a bolest břicha; v některých případech jsou možné rychle procházející neurologické poruchy: závratě, snížená koncentrace, halucinace a ospalost, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin; Velmi vzácně dochází k přechodným změnám krevního obrazu a aktivity jaterních enzymů. Byly pozorovány ojedinělé případy bolestí hlavy, únavy, vyčerpání, ospalosti, nespavosti a potíží s dýcháním.

Interakce

Probenecid zpomaluje eliminaci acykloviru.

Dávkování a podávání

Uvnitř. Pro dospělé pacienty k léčbě primárních infekcí a relapsů Herpes simplex kůže a sliznice – 1 tableta. (200 mg) Acyclovir 5krát denně. Délka léčby je obvykle 5 dní. V závažných případech může být nutná delší léčba. U pacientů s výrazně oslabeným imunitním systémem (například po transplantaci kostní dřeně) nebo u pacientů s nedostatečnou střevní absorpcí je nutné zvýšit jednorázovou dávku na 400 mg nebo nitrožilní podání léku. K potlačení recidivy infekce způsobené Herpes simplex u pacientů s normálním imunitním systémem – 1 tableta. Acyclovir (200 mg) 4krát denně nebo 2 tablety. 2x denně. Aby se zabránilo infekci Herpes simplex pro pacienty se slabým imunitním systémem – 1 tableta. (200 mg) 4krát denně. U pacientů s těžkou imunodeficiencí (např. po transplantaci kostní dřeně) nebo u pacientů s nedostatečnou střevní absorpcí lze jednotlivou dávku zvýšit na 2 tablety. na schůzku.

Děti: K léčbě infekce způsobené Herpes simplex a prevenci této infekce na pozadí oslabené imunitní obrany dostávají děti starší 2 let stejnou dávku jako dospělí; do 2 let – poloviční dávka pro dospělé.

Starší pacienti: Rychlost celkové eliminace acykloviru je u starších pacientů snížena. Při terapii vysokými perorálními dávkami léku je nutné zajistit dostatečný příjem tekutin v těle pacienta. V případech poruchy funkce ledvin je třeba věnovat zvláštní pozornost snížení dávky. O použití léku u pacientů s omezenou funkcí ledvin rozhoduje lékař.

Zvláštní instrukce

Čím dříve bude léčba zahájena, tím bude účinnější. U pacientů s imunodeficiencí vede vícenásobná opakovaná léčba někdy k virové rezistenci vůči acykloviru.

Podmínky skladování léku Acyclovir

Na suchém místě, chráněném před světlem, při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte mimo dosah dětí.

Datum expirace léku Acyclovir

3 roky. Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.