Serotoninový syndrom

Serotoninový syndrom je závažná léková reakce. Způsobují ho léky, které zvyšují hladinu serotoninu v těle. Serotonin je chemická látka, kterou tělo produkuje přirozeně. Je nezbytný pro fungování nervových buněk a mozku. Ale příliš mnoho způsobuje příznaky, které se mohou pohybovat od mírných až po závažné. Těžký serotoninový syndrom může být smrtelný, pokud se neléčí. Serotoninový syndrom se může objevit při zvýšení dávky určitých léků nebo při užívání nového léku. Nejčastěji se vyskytuje při kombinaci léků, které obsahují serotonin, jako jsou léky na migrénu a antidepresiva. Některé nelegální drogy a doplňky stravy byly spojovány se serotoninovým syndromem. Mírnější formy serotoninového syndromu mohou vymizet během 1 až 2 dnů po vysazení léků způsobujících symptomy a někdy po vysazení léků blokujících serotonin.

Příznaky serotoninového syndromu

Příznaky serotoninového syndromu se obvykle objevují během několika hodin po užití nového léku nebo zvýšení dávky stávajícího léku. Příznaky serotoninového syndromu zahrnují:

• Vzrušení nebo úzkost
• Бессонница
• Zvýšená srdeční frekvence a vysoký krevní tlak
• rozšířené zornice
• Ztráta svalové koordinace nebo svalové záškuby
• Svalová tuhost
• Silné pocení
• Průjem
• Bolesti hlavy
• Zachvění
• Naskakuje husí kůže.

• Vysoká teplota
• Tremor
• Křeče
• Nepravidelný srdeční tep
• Ztráta vědomí.

Který lékař diagnostikuje a léčí serotoninový syndrom

Pokud máte podezření na serotoninový syndrom po zahájení nového léku nebo zvýšení dávky, okamžitě kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče. Pokud jsou příznaky závažné nebo se rychle zhoršují, okamžitě vyhledejte pohotovostní péči.

Příčiny serotoninového syndromu

Nadměrná akumulace serotoninu v těle vytváří příznaky serotoninového syndromu.

Nervové buňky v mozku a míše produkují serotonin, který pomáhá regulovat pozornost, chování a tělesnou teplotu.

Jiné nervové buňky v těle, především ve střevě, také produkují serotonin. Hraje roli při regulaci procesu trávení, oběhu a dýchání.

Ačkoli je možné, že užívání pouze jednoho léku zvyšujícího serotonin může u některých pacientů způsobit serotoninový syndrom, nejčastěji se tento stav vyskytuje, když jsou některé léky užívány v kombinaci.

Například serotoninový syndrom se může objevit při užívání antidepresiv spolu s léky na migrénu nebo opioidním lékem proti bolesti.

Další příčinou serotoninového syndromu je záměrné předávkování antidepresivy.

Řada volně prodejných léků a léků na předpis může být spojena se serotoninovým syndromem, zejména antidepresivy. S tímto stavem mohou být spojeny i nelegální drogy a doplňky stravy.

Mezi léky a doplňky, které mohou potenciálně způsobit serotoninový syndrom, patří:

• Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, antidepresiva jako citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, escitalopram, paroxetin a sertralin
• Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu, antidepresiva jako desvenlafaxin, levomilnacipran, milnacipran, duloxetin a venlafaxin
• Bupropion, antidepresivum a droga používaná v boji proti závislosti na tabáku
• Tricyklická antidepresiva, jako je amitriptylin a nortriptylin
• Inhibitory monoaminooxidázy, antidepresiva jako isokarboxazid a fenelzin
• Léky proti migréně, jako je karbamazepin, kyselina valproová a triptany včetně almotriptanu, naratriptanu a sumatriptanu
• Léky proti bolesti, jako jsou opioidy, včetně kodeinu, fentanylu, hydrokodonu, meperidinu, oxykodonu a tramadolu
• Lithium je stabilizátor nálady.
• Nelegální drogy včetně LSD, extáze, kokainu a amfetaminů
• Bylinné doplňky včetně třezalky tečkované, ženšenu a muškátového oříšku
• Volně prodejné léky na kašel a nachlazení s obsahem dextrometorfanu
• Léky proti nevolnosti, jako je granisetron, metoklopramid, droperidol a ondansetron
• Linezolid je antibiotikum
• Ritonavir, antiretrovirový lék používaný k léčbě HIV.

Rizikové faktory

Někteří lidé jsou náchylnější k účinkům léků a doplňků, které způsobují serotoninový syndrom, než jiní, ale tento stav se může objevit u každého.

Riziko rozvoje serotoninového syndromu se zvyšuje, pokud:

• Nedávno začal užívat nebo zvýšil dávku léku, o kterém je známo, že zvyšuje hladiny serotoninu
• Vezměte více než 1 lék, který zvyšuje hladinu serotoninu
• Užívejte bylinné doplňky, které zvyšují hladinu serotoninu
• Užívejte nelegální drogy, které zvyšují hladinu serotoninu.

Těžký serotoninový syndrom může vést ke ztrátě vědomí a smrti.

Diagnóza serotoninového syndromu

Žádná studie nemůže potvrdit diagnózu serotoninového syndromu. Váš lékař se zeptá na vaše příznaky, anamnézu, jakékoli léky, které užíváte, a provede fyzickou prohlídku, aby se ujistil, že vaše příznaky jsou způsobeny serotoninovým syndromem a ne jinou příčinou, může lékař nařídit testy:

• Změřte dávkování užívaných léků
• Zkontrolujte známky infekce
• Zkontrolujte tělesné funkce, které mohou být ovlivněny serotoninovým syndromem.

Řada zdravotních stavů může způsobit příznaky podobné těm, které má serotoninový syndrom. Menší příznaky mohou být způsobeny několika nemocemi. Středně těžké až těžké příznaky podobné serotoninovému syndromu mohou být způsobeny:

• Závažná reakce na určité léky, jako jsou anestetika, antipsychotika a další léky, které způsobují tak závažné reakce
• Předávkování nelegálními drogami, antidepresivy nebo jinými léky, které zvyšují hladinu serotoninu
• Škody související s užíváním nelegálních drog
• Těžké odnětí alkoholu.

Váš lékař může nařídit další testy, aby vyloučil jiné příčiny vašich příznaků. Součástí vyšetření je:

• Testy krve a moči
• rentgen hrudníku
• počítačová tomografie
• Páteřní kohoutek.

Podstoupit operaci, protetiku, podstoupit léčbu v nejlepších vědeckých lékařských centrech Petrohradu: NMIC im. V. A. Almazova, Severozápadní státní lékařská univerzita pojmenovaná po I. I. Mečnikovovi. NMIC of Oncology pojmenované po N.N. Petrová

Bezplatné telefonní číslo v Rusku: +7(800)300-98-12

Použití léků, které ovlivňují širokou škálu mediátorových systémů, nepochybně rozšiřuje terapeutické možnosti moderního lékaře. Nezpochybnitelný přínos léčebných účinků některých léků je však často doprovázen řadou přidružených nežádoucích účinků, které v některých případech mohou představovat ohrožení života pacienta.

Serotoninový syndrom (SS) je nyní považován za potenciálně život ohrožující poruchu, ke které dochází při užívání léků ovlivňujících metabolismus serotoninu. Přestože od prvního popisu tohoto syndromu Oatesem a Sjordsmou v roce 1960 uplynulo mnoho let, pozornost věnovaná projevům hyperaktivity serotoninového systému na pozadí užívání některých léků nebo jejich kombinací nejenže neslábla, ale naopak. naopak se zvýšil. Nárůst výskytu SS je spojen se zvyšujícím se užíváním serotonergních látek. Před více než 20 lety zemřela 18letá Libby Zian z New Yorku na kombinované užívání meperidinu a fenelzinu, což je poučný příklad poruchy, které se dalo předejít.
SS je často popisován jako triáda symptomů zahrnujících mentální změny, hyperaktivitu autonomního nervového systému a neuromuskulární hyperaktivitu, ale byly popsány i případy neúplně redukovaného syndromu. Příznaky nadměrného uvolňování serotoninu se velmi liší, od průjmu v mírných případech po delirium, rigiditu kosterního svalstva a hypertermii v těžkých případech. V některých mírných případech mohou být příznaky SS mírné a pak zvýšení dávky léku, který poruchu způsobuje, nebo přidání dalšího serotonergního činidla může vést k tragickým následkům.
Rozvoj SS je spojen s užíváním různých léků (tabulka). Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mohou způsobit SS i po jedné dávce. Navíc přidání léků, které inhibují izoformy CYP2D6 a CYP3A4 cytochromu P450, které metabolizují SSRI, k SSRI užívaným v obvyklých terapeutických dávkách může také vést k rozvoji SS. Dodatečné podávání serotonergních léků během pěti týdnů po vysazení fluoxetinu může způsobit lékové interakce se zvýšeným účinkem a rozvojem SS. Je to dáno tím, že metabolit fluoxetinu, který vzniká v důsledku jeho demetylace, norfluoxetin, má delší poločas.
Přímé neselektivní inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) typu A mohou způsobit SSI, zejména v kombinaci s meperidinem, dextramethorfanem, SSRI nebo methylendioxymetamfetaminem (MDMA nebo „extáze“).
V roce 2002 americký systém hlášení toxicity shromáždil údaje o 26 733 předpisech SSRI, což mělo za následek 7 349 závažných toxických účinků, včetně 93 úmrtí. Stanovení přesných epidemiologických údajů o prevalenci SS je obtížné vzhledem k tomu, že přibližně 85 % lékařů tuto patologii jednoduše nezná, a proto klinickou diagnózu SS stanoví jen zřídka. Klinici často SS nediagnostikují, i když vědí, že jde o běžnou patologii jak u starších pacientů, tak u dětí a dokonce i kojenců. Bylo také zjištěno, že SS je pozorován u 14–16 % jedinců s předávkováním SSRI.

Patogeneze
Serotonin (5-hydroxytryptamin) vzniká dekarbo- a hydroxylací aminokyseliny L-tryptofanu. Jeho množství v intersynaptickém prostoru je regulováno několika mechanismy: zpětným vychytáváním, zpětnou vazbou a enzymy metabolizujícími serotonin (obr. 1).
Serotoninové receptory se dělí do sedmi rodin: 5-HT₁ – 5-HT₇, z nichž některé jsou rozděleny do podtypů (5-HT_1a5-HT_1b, 5-HT_1c, 5-HT_1d, 5-HT_1ea 5-HT_1f). Různorodé strukturní a funkční rysy receptorů jsou způsobeny genovým polymorfismem, specifickým zesíťováním proteinů, rozdíly v izoformách receptorů a různými formami receptorových heterodimerů. Serotonergní neurony v centrálním nervovém systému (CNS) jsou zastoupeny především v raphe nuclei mozkového kmene a středního mozku. Rostrální část tohoto systému je zodpovědná za regulaci spánku a bdění, afektivní chování, chuť k jídlu, termoregulaci, sexuální chování a rozvoj pocitu nevolnosti; Jsou zde umístěny i neurony, které způsobují tvorbu patologických mechanismů migrény. Neurony raphe a dolní části pons se podílejí na regulaci vnímání bolesti a na udržování svalového tonusu. Na periferii se serotoninový systém účastní regulace vaskulárního tonu a gastrointestinální motility.
Neexistuje jediný receptor zodpovědný za rozvoj SS, ale řada studií prokazuje úzký vztah mezi symptomy SS a stimulací 5-HT receptorů._2a Noradrenergní hyperaktivita také hraje důležitou roli ve vývoji SS, protože bylo prokázáno, že koncentrace norepinefrinu v centrálním nervovém systému se u SS zvyšuje a jasně koreluje se závažností klinických výsledků. Další mediátory, včetně N-methylaspartátu (agonistu NMDA receptoru), kyseliny γ-aminomáselné (GABA), mohou také ovlivnit vývoj SS, ale jejich role není dosud plně objasněna. Dopaminergní receptory mohou ovlivňovat farmakodynamické účinky léků způsobujících SS, ale zjevně nemají přímý vliv na rozvoj klinického SS, jak je pozorováno např. u neuroleptického maligního syndromu.
Serotonin produkovaný v presynaptických neuronech je zabudován do váčků, sestupuje do nich na místo, kde je ho potřeba. Po stimulaci nervu se serotonin uvolňuje z vezikul do intersynaptického prostoru. Stimulací presynaptických receptorů blokuje serotonin další exocytózu vezikul prostřednictvím mechanismu zpětné vazby (na obr. 1 označeno červenými šipkami). Jakmile se serotonin naváže na postsynaptický receptor, přenáší nervový impuls. Mechanismus zpětného vychytávání serotoninu jej vrací do cytoplazmy, kde je opět zabudován do vezikul. Poté je štěpen enzymem MAO subtypu A na kyselinu hydroxyindoloctovou.

Klinika
Za klinické projevy SS jsou odpovědní specialisté v široké škále klinických specializací, což vytváří řadu bariér pro včasnou diagnostiku této patologie. Kombinace příznaků, jako je třes a průjem nebo hypertenze, často v rozporu a nevysvětlitelné medikamentózní terapií, stejně jako úzkost a snížená schopnost koncentrace, v rozporu s celkovým psychickým stavem, by měla upozornit lékaře i pacienty na možné projevy.
V mírných případech SS lze pozorovat tachykardii na pozadí normální tělesné teploty, vegetativní příznaky (třes v těle, pocení, mydriáza) a intermitentní třes nebo myoklonus, při neurologickém vyšetření mohou být zjištěny zvýšené reflexy (obr. 2). ).
V případech střední závažnosti je SS charakterizována tachykardií, hypertenzí a hypertermií. Tělesná teplota může dosáhnout 40 °C, což je doprovázeno mírnou intoxikací. Při vyšetření je pozorována mydriáza, nystagmus, zvýšené střevní zvuky, pocení a normální barva kůže. Neurologické vyšetření odhalí hyperreflexii a klonus, které jsou výraznější na dolních končetinách: jediné poklepání na Achillovu šlachu způsobí klonus na několik sekund, při vyvolání např. reflexu brachioradialis jen mírné zvýšení. Z mentální stránky je pozorována agitovanost a hyperexcitabilita, pomalá řeč.
Pacienti s těžkými projevy kardiovaskulárního onemocnění mají těžkou hypertenzi, tachykardii, která se může náhle rozvinout v šok. Někteří pacienti jsou ve stavu deliria. Dochází ke svalové rigiditě a hypertonicitě svalů především na dolních končetinách. Tělesná teplota dosahuje 41,1°C a vyšší v důsledku nadměrné hyperprodukce tepla při svalové kontrakci. Laboratorní nálezy zahrnují metabolickou acidózu, zvýšené transaminázy a kreatinin v důsledku rhabdomyolýzy. Mnoho z těchto projevů vyplývá ze špatně léčené hypertermie.
Nedávno se objevily zprávy o vývoji akutního infarktu myokardu na pozadí užívání serotonergních léků, což je vysvětleno různými vegetativními projevy u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním: vazospasmus, tachykardie a arteriální hypertenze.

Diagnóza
Dnes neexistují žádné testy, které by potvrdily přítomnost SS u pacienta, a tak hlavní roli v diagnostice má klinická diagnostika. Přítomnost třesu, klonu, akatizie při absenci extrapyramidových příznaků může lékaře nasměrovat ke správné diagnóze.
Další dotazování pacienta na předchozí užívání serotonergních látek potvrzuje diagnózu SS. Důležitý je také vývoj symptomů. Klinické vyšetření by se mělo zaměřit na posouzení šlachových reflexů, klonu, svalové rigidity, stanovení stupně pupilární reaktivity, suchosti sliznice dutiny ústní, zvýšených střevních zvuků a stanovení barvy a vlhkosti kůže. Diagnostická kritéria pro SS navržená Sternbachem vylučují možnost vynechání této patologie i v subklinických případech.
• Se zahájením léčby serotonergní látkou nebo se zvýšením její dávky nebo přidáním jiné serotonergní látky jsou spojeny nejméně tři z následujících příznaků: neklid, horečka, hyperreflexie, myoklonus, průjem, porucha koordinace, pocení, třes zimnice, změny duševního stavu (zmatenost, hypománie), třes.
• V případě SS jsou vyloučeny další možné příčiny: infekce, metabolické poruchy, intoxikace léky, abstinenční syndrom atd.
• Bezprostředně před nástupem příznaků SS nebylo pacientovi předepsáno neuroleptikum ani nebyla zvýšena jeho dávka (pokud byla předepsána již dávno).
Je také nutné usilovat o identifikaci příznaků zvýšených šlachových reflexů a klonu, které jsou pro SS patognomické, ačkoli přítomnost svalové hypertonicity může interferovat s jejich diagnózou.

Diferenciální diagnostika
Diferenciálně diagnosticky je třeba provést otravu anticholinergními léky, maligní hypertermii a neuroleptický maligní syndrom.

Léčba
Léčba pacientů s SS zahrnuje následující základní opatření:
• vysazení serotonergních léků;
• vyloučení již užívaného léku (výplach žaludku, enterosorpce);
• udržování vitálních funkcí (krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence);
• snížení neklidu;
• podávání antagonistů 5-HT2a;
• kontrola hypertermie.
Dosud nebyly provedeny žádné prospektivní studie o léčbě SS. Strategie léčby je založena především na údajích získaných z pokusů na zvířatech nebo z kazuistik.
Míra aktivity terapie SS závisí na závažnosti stavu pacienta. Řada mírných případů (s hyperreflexií a třesem, ale bez hypertermie) je pozorována do 24 hodin od zahájení léčby a vysazení léku, ale některé příznaky mohou přetrvávat po delší dobu, která závisí na poločasu léčivé látky a jeho aktivní metabolity. Obvykle postačuje podpůrná léčba, včetně nitrožilního podávání tekutin, korekce vitálních funkcí a podávání benzodiazepinů ke snížení agitovanosti. I takto mírní pacienti však vyžadují přísný dohled, vzhledem k možnosti náhlého zhoršení jejich stavu, vyžadující intenzivní péči.
Případy středně závažného kardiovaskulárního onemocnění s kardiorespirační poruchou a hypertermií vyžadují podání 5-HT_2a antagonisté: cyproheptadin nebo methysergid. K léčbě dospělých se cyproheptadin používá v dávce 12-32 mg/den (při této dávce je pozorována 85-95% vazba 5-HT)._2a receptory). Počáteční dávka cyproheptadinu je 12 mg, s následným zvýšením o 2 mg každé 2 hodiny, pokud příznaky přetrvávají. Účinné může být také předepisování atypických antipsychotik, která mají antagonismus vůči 5-HT._2a receptory.
Pacienti s hypertermií vyšší než 41,1 °C vyžadují okamžitou sedaci, podání nedepolarizujících myorelaxancií ke snížení produkce tepla v důsledku stahu kosterního svalstva a následnou intubaci s mechanickou ventilací. Svalová relaxace snižuje mortalitu pacientů snížením nejen hypertermie, ale i hyperprodukce laktátu, který je příčinou metabolické acidózy. Svalová relaxace předchází tak nebezpečným komplikacím patologické svalové spasticity, jako je rhabdomyolýza, s rozvojem rizika arytmie z hyperkalemie a také s rizikem rozvoje diseminované intravaskulární koagulopatie. Užívání nesteroidních antirevmatik je neúčinné, protože rozvoj hypertermie u pacientů s SS není spojen s posunem termoregulačního bodu v hypotalamu, jako je tomu u syndromu intoxikace.
Základem léčby SS je podávání benzodiazepinů bez ohledu na jeho závažnost. Na zvířecích modelech SS diazepam zvyšoval přežití snížením hyperadrenergní složky. Přes dlouhou historii chlorpromazinu jako léčivé látky se v mnoha případech nadále používá k léčbě SS ve formě intramuskulárních injekcí v dávce 50-100 mg.
V řadě případů vyplývajících z užívání inhibitorů MAO dochází k hypertenzi. K udržení normálního krevního tlaku se používají přímá sympatomimetika v malých dávkách (adrenalin, norepinefrin). Přímí agonisté nevyžadují k tvorbě vazoaktivních aminů intracelulární metabolismus, ale jejich koncentrace v synapsích je regulována katecholamin O-methyltransferázou. Nepřímí agonisté, jako je dopamin, jsou metabolizováni na adrenalin a norepinefrin. Za normálních podmínek MAO reguluje intracelulární koncentraci těchto metabolitů. Blokovaný MAO nemůže kontrolovat množství katecholaminů v synapsi, jejich koncentrace se zvyšuje, což vede ke zvýšení krevního tlaku a tachykardii. U takových pacientů je indikována terapie intravenózními β-blokátory.
V léčbě SS jsou léky jako bromokriptin, dantrolen a propranolol kontraindikovány z důvodu zvýšené mortality pacientů.

Závěry
Serotoninový syndrom je obecně benigní, ale někdy život ohrožující komplikace léčby serotonergními látkami. Může to způsobit široká škála léků. Aby se snížila pravděpodobnost jeho rozvoje, je nutné se pokud možno vyhnout kombinaci různých serotonergních léků nebo takovou léčbu provádět pod přísným lékařským dohledem. Vzhledem k tomu, že neexistuje žádný typický klinický obraz SS, měly by být změny duševního stavu, autonomní a neuromuskulární symptomy u pacientů léčených serotonergními látkami hodnoceny jako možné známky tohoto syndromu, což umožní včasnou diagnostiku tohoto stavu a účinnou pomoc pacient.

Seznam referencí je v redakci.