Objeven nový mechanismus růstu rakoviny prostaty

U pacientů s diseminovaný karcinom prostaty (PCa) Hormonální terapie první linie je účinná, o čemž svědčí snížení hladiny PSA, regrese primárního nádoru a metastáz, snížení intenzity bolesti kostí a zlepšení kvality života. Hormonální terapie má u těchto pacientů bohužel dočasný efekt, průměrná doba trvání odpovědi obvykle nepřesahuje 12-18 měsíců (Yagoda et al. 1993). Dříve nebo později proces nádoru postupuje. Dočasný efekt hormonální terapie u pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty může být spojen s tím, že nádor je reprezentován třemi buněčnými populacemi: androgen-dependentními buňkami – k jejich rozvoji je nutná androgenní stimulace; buňky citlivé na androgeny – v nepřítomnosti androgenů neumírají, ale jejich růst se výrazně zpomaluje; buňky nezávislé na androgenech – pro svůj růst nevyžadují androgeny.

Progrese onemocnění na pozadí hormonální terapie je spojena s růstem klonu buněk rakoviny prostaty nezávislých na androgenu (Per-Anders Abrahamson 1999). Hormonální léčba rakoviny prostaty je navíc neúčinná v těch 15–20 % případů, kdy je nádor primárně rezistentní na hormony. Postupem času se tak rakovina prostaty stává necitlivou vůči hormonální léčbě a diagnóze „hormonorezistentní rakovina prostaty“. (HR-) je stanovena. Hormonální rezistence je stanovena v přítomnosti zvýšení hladiny PSA a/nebo jakýchkoli jiných známek progrese onemocnění s adekvátní androgenní blokádou za předpokladu, že testosteron je na kastrační úrovni (

Rozvoj rakoviny je vícestupňový proces zahrnující iniciaci, proliferaci, angiogenezi, invazi a metastázy, přičemž každý z těchto „kroků“ představuje potenciální cíl pro protirakovinnou terapii (obr. 1).

Obrázek 1 Fáze karcinogeneze a potenciální cíle protinádorové terapie

Několik látek využívajících tyto buněčné a molekulární cíle je v současné době testováno v klinických a preklinických studiích pro léčbu rakoviny prostaty. Současný stav různých možností terapie GH-PCa je uveden na Obr.

Obrázek 2 Léčebný režim pro hormonálně rezistentní karcinom prostaty

Hormonální terapie

Použití MAB jako terapie první volby umožňuje oddálit progresi onemocnění, snížit klinické projevy a zlepšit kvalitu života pacientů s karcinomem prostaty.

Přidání další chemoterapie

Scher a kol. , Dupont a kol. a Small and Srinivas oznámily vznik tzv abstinenční syndrom při ukončení hormonální terapie u pacientů s rakovinou prostaty. Podle těchto autorů došlo u 14.6 % pacientů k poklesu hladiny PSA o >=50 % po vysazení flutamidu nebo bikalutamidu. Průměrná doba odezvy byla 3.5 měsíce. Fowler a kol. zaznamenali 54% pokles hladiny PSA >= 50% oproti výchozí hodnotě u pacientů s PCa po vysazení flutamidu (Crawford et al. 1989; Eisenberger et al. 1997; Fowler et al. 1995 je v současnosti standardem vysazení antiandrogenů). krok v detekci progrese onemocnění u pacientů s rakovinou prostaty ve Spojených státech.

Intermitentní androgenní blokáda

Jednou z metod zaměřených na prevenci rozvoje hormonální rezistence u karcinomu prostaty je intermitentní androgenní blokáda (IAB). Koncept IAB je dočasná androgenní blokáda, která částečně zachovává nádorové kmenové buňky. Jakmile je dosaženo určité odpovědi, antiandrogenní terapie se zastaví, aby se umožnil růst nových klonů buněk rakoviny prostaty citlivých na androgen. Poté je terapie obnovena. Mechanismus této metody je založen na aktivitě zbývajících nádorových kmenových buněk, které způsobují růst androgen-dependentní kolonie vnímavé k opakované hormonální léčbě (Sciarra et al. 1999).

Tato metoda umožňuje oddálit vývoj hormonálně rezistentního stavu buněk rakoviny prostaty (Goldenberg et al. 1995). Při takové léčbě u pacientů s karcinomem prostaty stadia D2 bylo celkové 5leté přežití 52 % a hodnocení kvality života (QOL) prokázalo významné zlepšení celkové pohody a obnovení normální sexuální funkce v intervalech mezi kurzy. Intermitentní hormonální terapie má výhody spojené s nízkou toxicitou a cenou léčby Shrneme-li zkušenosti z pozorování různých autorů, předpokládá se, že optimálními kandidáty pro IAB jsou: pacienti s lokálně pokročilým karcinomem prostaty bez kostních metastáz nebo s minimálními metastatickými lézemi (T3-). 4, N+, M0 nebo Nx, M+ s kostními metastázami), stejně jako pacienti s biochemickým relapsem po ozařování nebo chemoterapii.

Každé období léčby IAB by mělo pokračovat po dobu, během níž se regrese nádoru v důsledku apoptózy stane maximální, dokud se neobjeví nádorový fenotyp rezistentní na androgeny (Brouchovský et al. 1990). Různí autoři uvádějí, že optimální doba cyklu je 8–9 měsíců, kratší doba je nedostatečná k dosažení stabilního minima PSA. Otázka potřeby další suprese po dobu 1-3 měsíců po dosažení minimální hladiny PSA zůstává otevřená. Optimální časový interval mezi cykly androgenní blokády nebyl dosud stanoven, měl by však být adekvátní pro testosteron k normalizaci diferenciace nádorových buněk, neboť. a také zlepšit kvalitu života. Načasování zahájení druhého cyklu je stanoveno individuálně pro každého pacienta na základě koncentrace PSA před léčbou a/nebo dynamiky PSA, dále podle stadia onemocnění, dynamiky klinických projevů a tolerance k androgenní blokádě. Obecně platí, že u pacientů s metastázami a vysokými výchozími hladinami PSA je léčba znovu zahájena, když hladina PSA stoupne na 20 ng/ml. U pacientů s lokalizovaným karcinomem a středně zvýšenými hladinami PSA před léčbou se přeléčení provádí při koncentraci PSA 6–15 ng/ml a u pacientů s recidivou po radikální prostatektomii při ještě nižších koncentracích PSA (Per-Anders Abrahamson 1999).

Antiandrogenní terapie druhé linie

Jedním z léků používaných jako hormonální terapie druhé linie je bicalutamid (casodex). Tento lék je nesteroidní antiandrogen. Účinná dávka je 50 až 150 mg/den. Ve studii Joyce et al. (1998) ukázal, že použití bicalutamidu v dávce 150 mg/den. byla účinná (snížení PSA >= 50 %) u 7 z 31 pacientů s HR-PCa. Účinek byl pozorován po dobu 2 měsíců, celková odpověď byla 22 %. To posloužilo jako důvod k provedení podobné práce v Rusku S přihlédnutím k literárním údajům o možnosti reindukce remise, tzn. obnovení účinku u hormonálně rezistentních pacientů zvýšením dávky casodexu byla na urologickém oddělení Ruského onkologického centra Ruské akademie lékařských věd studována skupina 36 pacientů s HR-PCa, kteří dostávali casodex v dávce 150 mg denně perorálně každý den Průměrný věk pacientů byl 66 let (49–82). Všichni pacienti již dříve podstoupili chirurgickou (28) nebo lékařskou (8) kastraci. Průměrná doba do rozvoje hormonálně rezistentního stavu byla 34 měsíců (7–104 měsíců). Průměrná hladina PSA v séru na začátku léčby byla 154,3 ng/ml (rozsah 6,2 ng/ml až 618,0 ng/ml). Celkový stav pacientů hodnocený podle škály WHO byl: 0 – 18 (50 %), 1 – 11 (30,6 %), 2 – 3 (8,3 %), 3 – 3 (8,3 %), 4 – 1 (2,8 %) Při analýze okamžitých výsledků léčby bylo zjištěno, že progrese (zvýšení hladiny PSA na pozadí léčby po dobu 4 týdnů) byla zaznamenána u 22 pacientů (61,1 %) u 1 pacientů (4 %), remise do 11,1 měsíců – u 2 (3 %) jsme pozorovali 8,3 pacientů (4 %) déle než 7 měsíce u 19,5 pacientů (50 %) byl medián přežití 6 měsíců.

Existuje řada dalších léků, které byly testovány v léčbě rakoviny prostaty. Ketokonazol je antimykotikum, které inhibuje syntézu androgenů nadledvin a varlat. Je vhodné jej kombinovat s hydrokortisonem, aby se předešlo možné insuficienci nadledvin. Tato kombinace má za následek snížení PSA v 50 % případů a zmenšení velikosti nádoru u 30 % pacientů. Doba trvání remise může dosáhnout 4 měsíců. Je třeba poznamenat, že odpověď na navržený režim nezávisí na předchozí hormonální léčbě, proto se v současnosti objevují pokusy o kombinaci hormonální terapie s ketokonazolem a steroidy (hydrokortison). Steroidy působením na nadledvinky potlačují tvorbu androgenů. Progestiny ovlivňují tvorbu luteinizačního hormonu, inhibují 5-alfa reduktázu, která následně narušuje spojení androgenů s receptory. Ve vysokých dávkách mají cytotoxický účinek. Účinek byl pozorován u 15–20 % pacientů. Aminoglutatemid zastavuje produkci androgenů a estrogenů. Vzhledem k možné adrenální insuficienci se používá v kombinaci s hydrokortisonem. Míra remise při použití tohoto léku je 32% a stabilizace procesu je 23%. Byl zaznamenán protinádorový účinek antitrypanosomálního léku Suramin. Mechanismus účinku Suraminu je vazba na růstové receptory. Droga však může způsobit i nedostatečnost nadledvin, proto se používá společně s hydrokortisonem. Studie byla provedena na 458 pacientech. Jedna skupina dostávala Suramin s hydrokortisonem a druhá dostávala placebo s hydrokortisonem. Kritériem účinnosti léčby bylo snížení bolesti, zlepšení kvality života a hladina PSA. Ve skupině pacientů užívajících Suramin s hydrokortisonem chyběl syndrom bolesti u 43 % a PSA se snížil o více než polovinu u 32 % pacientů (ve druhé skupině – 28 %, resp. 16 %), tzn. Výsledky v první skupině byly 2krát lepší než ve skupině s placebem. Suramin byl také použit v kombinaci s MAB, s 2letou mírou přežití 2 % u pacientů ve stadiu D-84.

V poslední době je imunoterapii věnována stále větší pozornost. Zvláště zajímavý je zde rekombinantní interferon alfa, stejně jako jeho kombinace s retinoidy. Jejich kombinované použití je navíc účinnější než užívání každého léku zvlášť. Hladiny PSA se snižují u 40 % pacientů s hormonálně rezistentním karcinomem prostaty. V.E. Rodoman a kol. (2003) uváděli účinnost použití biologicky aktivního doplňku stravy „Immunovit“ u pacientů s HR-PCa v kombinaci s MAB. Při zohlednění všech klinických a laboratorních ukazatelů bylo použití Immunovitu hodnoceno jako pozitivní v 57,1 % pozorování. S přihlédnutím k závažnosti studovaného kontingentu pacientů a nepříznivé bezprostřední prognóze hodnotí autoři získaná data jako povzbudivá.

Symptomatický efekt byl popsán u 60 % pacientů po užití dexametazonu a u 61 % z nich došlo ke snížení hladiny PSA. Podle Nishimura K, et al (2000) bylo perorální podávání nízkých dávek dexamethasonu (0,5 – 2 mg/den) v léčbě pacientů s HR-PCa účinné: 62 % pacientů s touto patologií vykazovalo pokles sérového Hladiny PSA o >= 50 % ( (snížení hladiny PSA bylo dále potvrzeno po 4 týdnech). V 61 % případů se syndrom bolesti snížil, v 10 % případů bylo zaznamenáno zvýšení hladiny hemoglobinu v krvi minimálně o 2 g/l.

Chemoterapie

Rakovina prostaty je nádor, který není citlivý na chemoterapii. Účinnost chemoterapie v léčbě HR-PCa zůstává dlouhodobě nízká. Yagoda a Petrylak (1993) uvádějí pouze 8.7% míru odpovědi na chemoterapii. Během několika posledních let byly vyvinuty moderní léky. Nové terapeutické cíle zahrnují Bcl-2, EGF, p53 a topoizomerázy (tabulka 1).

Tabulka 1. Terapeutické cíle moderních chemoterapeutických látek pro léčbu HR-PCa