Mukopolysacharidóza je genetická porucha
Článek uvádí informace z literatury a výsledky vlastních pozorování 3 pacientů s mukopolysacharidózou I. typu. U 3 pacientů byla diagnóza potvrzena molekulárně genetickými studiemi. Ukázalo se, že účinnost sociální adaptace a kariérového poradenství pacientů závisí na typu patologie, správné taktice dynamického dispenzárního pozorování a včasném lékařském a genetickém poradenství rodin.
mukopolysacharidóza
diagnostika
molekulárně genetická analýza
sociální adaptace
prevence
Zvláštní skupinou systémových dědičných onemocnění dětského věku jsou střádavá onemocnění – tezaurismózy. Problém identifikace těchto stavů je relevantní především kvůli jejich genetické heterogenitě. Přesná definice nozologické formy střádavého onemocnění nejen usnadňuje cílenou léčbu pacientů, ale vytváří také reálný základ pro efektivní lékařské a genetické poradenství rodinám s touto patologií (6,9).
Ze všech tezaurismóz se v pediatrické praxi nejčastěji setkáváme s mukopolysacharidózami (MPS). Mukopolysacharidóza je vzácné autozomálně recesivní onemocnění charakterizované progresivním průběhem a poškozením mnoha systémů a orgánů. Onemocnění je způsobeno mutacemi v genu kódujícím lysozomální enzym alfa-L iduronidázu. V důsledku tohoto genetického defektu ztrácí enzym syntetizovaný buňkami katalytickou aktivitu a je nestabilní. To vede k tomu, že v lysozomech buňky je narušen rozklad určitých makromolekul glykosaminoglykanů, který je nezbytný pro udržení normálního růstu a tkáňové homeostázy. Glykosaminoglykany se hromadí ve velkém množství v lysozomech buněk. To vede k nevratným změnám ve tkáních a vnitřních orgánech.
Vnější znaky různých typů MPS jsou zcela specifické. Projevují se zpomalením růstu, nepřiměřenou stavbou skeletu (krátké končetiny a krk, velká hlava), hrubými rysy obličeje, deformitami kostí (hrudní kost, lebka, páteř, končetiny), ztuhlostí velkých a malých kloubů. V tomto případě jsou zpravidla pozorovány řídké zuby, dystrofie skloviny, mnohočetný kaz, makroglosie, hypertelorismus očí, propadlý hřbet nosu, nízko posazené boltce, hepatosplenomegalie, inguinoskrotální a pupeční kýly [1,2,3] . Některá dědičná onemocnění se nedají léčit a jediným preventivním opatřením je prevence. Existují dva přístupy k prevenci dědičné patologie: rodinná prevence prostřednictvím lékařského a genetického poradenství a populační prevence založená na speciálních screeningových programech pro tu či onu dědičnou patologii nebo heterozygotní nosičství mutantních genů, jakož i různá hygienická a hygienická opatření zaměřená na identifikaci škodlivé výrobní faktory a nepříznivé vlivy prostředí [4,9,19].
Heterogenní skupina lysozomálních střádavých chorob označuje subletální a prakticky neléčitelné dědičné vady. V současné době nejsou dostupné žádné léčebné metody pro MPS. Jedinou spolehlivou metodou prevence jejich šíření v populaci je prenatální diagnostika v rodinách s nepříznivou dědičností, založená na přesné syndromické diagnostice typu MPS u probanda. Ten lze provést na základě klinických příznaků onemocnění, protože MPS a další dědičná metabolická onemocnění se vyznačují výrazným klinickým polymorfismem, překrývajícím se klinickými fenotypy s přítomností genokopií (hypotyreóza, sialidóza, mannosidóza, fukosidóza). Prenatální diagnostika umožňuje převést pravděpodobnostní prognózu do jednoznačné odpovědi ohledně přítomnosti či nepřítomnosti onemocnění u plodu. Hlavní metody prenatální diagnostiky používané v praxi lékařského genetického poradenství jsou: ultrazvuk plodu ve 14-20 týdnech těhotenství, s jehož pomocí je možné odhalit 70-80 % všech vrozených patologií.
U MPS je prevence založena na skutečnosti, že lysozomální enzymy jsou obsaženy téměř ve všech typech buněk používaných pro prenatální diagnostiku. Diagnostiku lysozomálních onemocnění, včetně prenatálních, komplikuje genetický polymorfismus této skupiny dědičných metabolických onemocnění a také přítomnost genových kopií.
Pro prenatální diagnostiku mukopolysacharidóz se používá kombinace několika metod: kvalitativní a polykvantitativní charakteristiky spektra GAG v plodové vodě, enzymové diagnostické metody [16,17,18].
Provedli jsme prenatální diagnostiku mukopolysacharidózy ve 3 rodinách s mukopolysacharidózou v anamnéze. Diagnóza byla stanovena na základě aktivity a-L-iduronidázy v kultivovaných buňkách plodové vody. Aktivita enzymu byla v mezích normy, což umožnilo vyloučit onemocnění u plodu (80-174 nM/mg/hod). Standardní postupy amniocentézy byly provedeny v Moskevském vědeckém genetickém centru. Materiálem pro biochemickou studii byla plodová voda, kultivované a nekultivované buňky plodové vody.
Klinický příklad: Rodina A měla dvě nemocné děti, z nichž jedno zemřelo před vyšetřením ve věku 2 roky 6 měsíců. ze zápalu plic. Probandkou je 8letá dívka, dítě z druhého těhotenství, které provázela toxikóza. Porod byl normální. Narodil se s váhou 3200 g a délkou 54 cm Po roce jeho matka zaznamenala opoždění duševního vývoje a deformace kostry. V této věci jsme kontaktovali naši nemocnici.
V době vyšetření – hrubé rysy obličeje, velký jazyk, hlučné dýchání, deformace hrudníku, ztuhlost loketních a kolenních kloubů. Obličej je plochý, pastovitý, čelo nízké. Nos s propadlým hřbetem a rozevřenými nozdrami. Rty jsou husté. Dásně jsou hypertrofované. Zuby jsou široké. Bederní kyfóza, klouby končetin jsou ztluštělé, pohyby v nich jsou omezené. Inteligence je normální. Na vrcholu srdce je slyšet hrubý systolický šelest. Játra jsou palpována 4 cm pod žeberním obloukem a jsou nebolestivá. Slezina je zvětšená.
V době vyšetření byla matka probanda těhotná a rodině byla nabídnuta prenatální diagnostika. Při studiu spektra glykosaminoglykanů v plodové vodě byla zjištěna hyperexkrece heparan sulfátu, která se běžně nevyskytuje. Ve fázi biochemické diagnostiky bylo zjištěno, že reziduální aktivita alfa-L iduronidázy v buněčné kultuře plodové vody byla snížena o 10 %. Situaci ztížilo pozdní stadium těhotenství a bylo rozhodnuto pokračovat v diagnostice molekulárně genetickými metodami. Rodina proto podstoupila DNA diagnostiku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce.
Výsledky diagnostiky rodinné DNA
Polymorfismy v exonu 1 genu IDUA