Možné patologie luteální fáze

O roli nedostatku luteální fáze (LPD) jako příčiny neplodnosti toho bylo napsáno a řečeno mnoho. Jednou z hlavních metod diagnostiky této příčiny poruch reprodukce je laboratorní diagnostika. Při měření hladiny progesteronu ve druhé fázi menstruačního cyklu očekáváme získání nízkých hodnot. To vyvolává otázky, které je třeba objasnit:

1. Do jaké míry odpovídá jediné stanovení hladiny progesteronu ve druhé fázi cyklu skutečnému obrazu hormonálního pozadí ženy a poskytuje základ pro stanovení diagnózy?

2. Který den je nejoptimálnější pro stanovení hladiny tohoto hormonu?

3. Jaké další testy lze použít ke stanovení diagnózy?

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny ze dne 03.11.2008. 624. XNUMX č. XNUMX odráží následující doporučení a kritéria pro diagnostiku poruch menstruačního cyklu:

• stanovení poměru hladin progesteronu v první a druhé fázi menstruačního cyklu (méně než 10krát);
• stanovení reologických vlastností cervikálního hlenu (neadekvátně vysoký cervikální index podle Mariciho ​​stupnice);
• stanovení dynamiky symptomu „zornice“ (uzavření cervikálního kanálu po 21. dni cyklu);
• typ hypoluteálního stěru podle údajů hormonální kolpocytologie – je udržován vysoký karyopyknotický index s poklesem eozinofilního indexu;
• stanovení rozdílu bazální teploty (rozdíl mezi nejnižší hodnotou v první fázi a nejvyšší ve druhé fázi by měl být > 0,4 ​​°C);
• dvojité histologické vyšetření biopsií endometria pipelle 22.-24. den cyklu (třídenní zpoždění endometria od fáze cyklu).

Praktický lékař tak má pro stanovení diagnózy k dispozici několik laboratorních vyšetření: stanovení hladiny progesteronu v krvi, kolpocytologické vyšetření a histologické vyšetření bioptického materiálu.

V dubnu 2015 publikoval výbor pro klinickou praxi (CPC) Americké společnosti pro reprodukční medicínu (ASRM) v časopise Fertility and Sterility poziční dokument (nahrazující dokument platný od roku 2012), který poskytuje odborný názor na klinický význam, diagnostické principy, a léčba NLF.

K dnešnímu dni existují důkazy, že NLF se vyskytuje jak u zdravých žen s normálním menstruačním cyklem, tak u pacientek ve spojení s jinými onemocněními. A ačkoli je skutečnost klíčové role progesteronu v procesech implantace a embryonálního vývoje nepopiratelná, specialisté ASRM poznamenávají, že v současné době neexistuje žádná důkazní základna potvrzující význam NLF jako jedné z příčin potratů a neplodnosti.

Pro normální vývoj a progresi těhotenství je po ovulaci a v průběhu prvního trimestru nutná produkce progesteronu žlutým tělískem, dokud není zavedena normální funkce placenty. Vzhledem k významu produkce ovariálního progesteronu v procesech implantace a vývoje těhotenství je třeba očekávat, že nedostatečná syntéza tohoto hormonu hraje klíčovou roli u potratů a neplodnosti. Zároveň, jak ukázaly studie, je pro implantaci neméně důležitá včasná adekvátní sekrece lidského choriového gonadotropinu (hCG).

Termín „nedostatečnost luteální fáze“ byl zaveden pro definici stavů, kdy hladina endogenního progesteronu nezajišťuje funkční sekreční aktivitu endometria, což vede k narušení procesů implantace a vývoje embrya. První popis syndromu byl proveden v roce 1949, ale spory o klinickém významu NLF přetrvávají dodnes. Částečně je to způsobeno obtížemi při diagnostikování tohoto stavu, konkrétně nedostatkem spolehlivého diagnostického markeru.

V současné době je NLF považován za stav spojený s:

• neplodnost;
• ukončení těhotenství v prvním trimestru;
• krátké menstruační cykly;
• premenstruační špinění;
• anorexie;
• půst;
• fyzická aktivita;
• stres
• obezita;
• syndrom polycystických vaječníků;
• endometrióza;
• stáří;
• nedostatečná léčba vrozené dysfunkce kůry nadledvin v důsledku nedostatku 21-hydroxylázy;
• patologie štítné žlázy a hyperprolaktinemie;
• stimulace vaječníků;
• indukce ovulace s/bez agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH);
• pomocí metod asistované reprodukce.

NLF se může objevit v poporodním období, při výrazném úbytku hmotnosti, nadměrné fyzické aktivitě a v určitých cyklech u žen s normálním menstruačním cyklem. Ačkoli je tento stav často spojen s neplodností, není prokázáno, že přetrvávající NLF vede k neplodnosti. Navíc, jak je uvedeno v dokumentu ASRM, ke klinické implementaci NLF dochází, pokud jsou hormonální změny stabilní ve většině menstruačních cyklů.

<strong>Klinické stavy potenciálně ovlivňující funkční aktivitu gonád v luteální fázi</strong>

Krátká luteální fáze byla původně popsána jako interval ≤ 8 dní od maximální koncentrace luteinizačního hormonu (LH) do začátku menstruace. Je spojena s nízkou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH), abnormalitami v uvolňování FSH a LH nebo s poměrem FSH/LH. Právě tyto poruchy ve folikulární fázi vedou k poklesu hladiny estrogenu a progesteronu v luteální fázi. Avšak vzhledem k tomu, že krátká luteální fáze může nastat u mladých, zdravých dívek s pravidelnými menstruačními cykly, zůstávají klinické důsledky krátké luteální fáze nejasné.

Poruchy sekrece GnRH, FSH a pulsatilní charakter nárůstu LH u hypotalamické formy amenorey mohou vést k narušení sekrece estrogenů a progesteronu v luteální fázi. Snížená pulzační sekrece LH, vedoucí ke snížené sekreci progesteronu, může také způsobit problémy v cyklech indukce ovulace u jedinců s hypotalamickou amenoreou.

Poruchy produkce hormonů štítné žlázy a prolaktinu vedou k poruše sekrece GnRH a mohou být příčinou těchto poruch v ose hypotalamus-hypofýza-vaječníky: zvýšená sekrece hormonu uvolňujícího tyreoidální hormon u hypotyreózy může vést k hyperprolaktinemie, stimulující syntézu a sekreci prolaktinu laktotrofy. V důsledku hyperprolaktinemie je sekrece GnRH potlačena přímo působením na prolaktinové receptory nebo nepřímo zvýšením hladin hypotalamického dopaminu a opioidních peptidů.

Další stavy, které jsou spojeny s abnormálními hladinami progesteronu v luteální fázi, zahrnují transplantaci ledvin, zvýšené hladiny β-endorfinu a laktaci. Protože stavy, které mění normální sekreci gonadotropinu, mají za následek zhoršený vývoj folikulů a v konečném důsledku funkci žlutého tělíska, výsledné změny v luteální fázi sekrece pohlavních steroidů (jak úroveň, tak trvání) mohou negativně ovlivnit normální procesy vývoje endometria. Předpokládá se, že korekce těchto změn pomáhá obnovit normální sekreci estrogenů a progesteronu v luteální fázi.

Obezita je spojena se sníženou plodností a zvýšeným počtem potratů, zejména u morbidní obezity. A. Jain a kol. (2007) stanovili sekreci LH a hladiny metabolitu progesteronu v moči u obézních žen a žen s normální hmotností. Stejně jako v případech anorexie dochází u obézních pacientů ke změně charakteru sekrece LH (snížení amplitudy uvolňování hormonu) a potlačení sekrece v luteální fázi jednoho z hlavních metabolitů progesteronu – pregnandiol glukuronidu. V současné době však není plně objasněn klinický význam těchto hormonálních změn při snižování plodnosti.

Ovariální věk (ovariální rezerva) je také spojen s hormonálními poruchami v luteální fázi. Ve studiích N. Santoro et al. (1996) a J. E. Mensereau a kol. (2008) prokázali, že s věkem dochází k supresi sekrece progesteronu a estradiolu v luteální fázi. Dokument ASRM zároveň poznamenává, že význam tohoto faktoru pro snížení pravděpodobnosti otěhotnění a zvýšení úrovně ztrát zůstává nejasný.

Použití cyklů oplodnění in vitro může vést k poruchám luteální fáze. V cyklech využívajících agonisty i antagonisty GnRH je pozorován nedostatek produkce hormonů v luteální fázi. Při použití agonistů GnRH je to způsobeno prodlouženou supresí sekrece LH, tzn. účinek je pozorován až 3 týdny po dosažení suprese. Významné snížení pravděpodobnosti otěhotnění bylo také pozorováno při použití antagonistů GnRH. Přestože po vysazení antagonistů GnRH dochází k rychlé obnově hladin sekrece LH, mohou být pozorovány negativní účinky těchto léků na luteální fázi. Jedním z vysvětlení tohoto účinku je hypotéza o supresi endogenní produkce LH pod vlivem vysokých hladin gonadotropinů během stimulační fáze. Nedostatečná stimulace žlutého tělíska LH vede k narušení syntézy progesteronu a předčasné luteolýze.

<strong>Diagnostická kritéria pro NLF</strong>

Diagnostické testy navržené k určení NLF jsou založeny na následujících fyziologických charakteristikách:

• trvání normální luteální fáze je 12-14 dní;
• maximální hladina progesteronu při absenci oplodnění vajíčka nastává 6-8 den po ovulaci;
• sekrece progesteronu probíhá v pulzujícím režimu;
• Endometriální změny jsou výsledkem expozice estrogenům ve folikulární fázi a estrogenu/progesteronu v luteální fázi;
• v případech oplodnění dochází k sekreci progesteronu v corpus luteum a závisí na úrovni sekrece hCG;
• Nedostatečná hladina hCG vede k nedostatečné stimulaci sekrece progesteronu žlutým tělem a k nízkým hladinám tohoto hormonu.

V současné době se k diagnostice NLF používají různé metody: měření bazální teploty; stanovení hladiny LH v moči a progesteronu v krvi; biopsie endometria s patohistologickým vyšetřením. Z výše uvedeného výčtu vyplývá, že většina diagnostických metod je laboratorních.

dnes stanovení bazální teploty Vzhledem k obtížnosti přesného hodnocení a nepohodlí pro pacienta odborníci ASRM navrhují, aby to považovali spíše za historické kritérium.

na stanovení hladiny LH v moči Je identifikován vrchol sekrece (ovulace), po kterém následuje hodnocení trvání luteální fáze. Pokud luteální fáze trvá 11-13 dní, je potvrzen normální menstruační cyklus; ≤ 8 dní – krátká luteální fáze. Jak je však uvedeno v dokumentu ASRM, krátkou luteální fázi lze pozorovat i u zdravých žen.

Hladiny progesteronu v krvi. Jednou z nejběžnějších metod používaných k diagnostice NLF je měření koncentrace progesteronu v krvi. Je však nutné počítat s tím, že sekrece progesteronu probíhá v pulzním režimu odrážejícím sekreci LH a během 90 minut lze pozorovat 8násobnou změnu jeho hladiny. Navíc hladina syntézy progesteronu může v různých menstruačních cyklech výrazně kolísat. To je spojeno s obtížemi při interpretaci výsledků jednorázového stanovení hladiny progesteronu v krvi pro diagnostiku NLF.

Dalším důležitým faktorem je určení dne studie tohoto hormonu – při absenci těhotenství je nejvyšší hladina zaznamenána 6-8 den po ovulaci. Právě proto je nutné přesně určit den ovulace. Pro tento účel lze také doporučit stanovení hladin LH v moči, avšak ve studiích PG McGovern et al. (2004) prokázali pravděpodobnost falešně pozitivních výsledků tohoto testu, se kterou je nutné počítat při jejich interpretaci.

Pokud jde o důležitost hladin progesteronu pro diagnostiku NLF, dokument ASRM uvádí, že dnes neexistuje žádná standardizace hladin progesteronu pro identifikaci plodnosti ženy (nebyla stanovena minimální požadovaná hladina). To je důvod, proč nelze k diagnostice adekvátnosti luteální fáze použít náhodné měření progesteronu. Přiměřená produkce hCG navíc hraje důležitou roli v sekreci progesteronu během těhotenství. Ten zajišťuje úroveň syntézy progesteronu žlutým tělíčkem nezbytnou pro normální průběh gestace. Tento dokument uvádí, že nízké hladiny progesteronu v době stanovení březosti nelze považovat za indikaci k podávání exogenního progesteronu s přihlédnutím ke všem výše uvedeným rysům laboratorního vyšetření tohoto hormonu.

Biopsie endometria. Detekce poruch zrání endometria je v současnosti tradičně považována za jeden ze zlatých standardů diagnostiky NLF. Narušení normální syntézy hormonů v luteální fázi by teoreticky mělo vést k narušení implantačních procesů a časnému vývoji těhotenství. Při vyšetření materiálu endometria se zaměřujeme na mikroskopické změny charakteristické pro luteální fázi. Prospektivní randomizované klinické studie však ukázaly, že tato metoda má omezení při určování NLF. Ve dvou randomizovaných studiích endometria u zdravých, pravidelně menstruujících, normálně fertilních žen byly abnormality endometria pozorovány u 25 % cyklů a variabilita těchto změn mezi cykly byla vysoká (Murray MJ et al., 2004; Myers ER et al., 2004). Řada dalších studií také ukázala omezení této metody v diagnostice NLF (Coutifaris C. et al., 2004; Usadi RS et al., 2008). Byly navrženy další biochemické, morfologické a molekulární markery funkce endometria, ale dosud neexistují spolehlivé indikátory receptivity endometria, které by umožnily diferenciální diagnostiku mezi normální plodností a NLF.

<strong>Pokud diagnóza NLF není možná, jaká léčba je výhodnější?</strong>

Nejprve je nutné vyloučit pravděpodobné příčiny NLF – diagnostikovat možnou přítomnost poruch centrálního článku regulace (hypotalamo-hypofyzární dysfunkce), onemocnění štítné žlázy, hyperprolaktinemii u ženy. Po vyloučení těchto endokrinních poruch lze uvažovat o otázce předepisování empirické léčby, která pomůže zlepšit proces implantace, zvýší receptivitu endometria a podpoří vývoj těhotenství v časných stádiích. Tyto terapeutické úkoly lze řešit předepsáním progesteronu, kombinace progesteronu s estrogeny, zavedením hCG v luteální fázi, navozením ovulace klomifenem nebo gonadotropiny.

<strong>Závěry</strong>

Poruchy luteální fáze lze pozorovat u řady onemocnění (hyperprolaktinémie, patologie štítné žlázy) a mohou způsobit potrat nebo neplodnost. Dnes se uvažuje o celé řadě diagnostických metod tohoto stavu: stanovení bazální teploty, trvání luteální fáze (stanovení vrcholové hladiny LH s následným posouzením délky trvání 2. fáze), koncentrace progesteronu v krve a patohistologické vyšetření materiálu endometriální biopsie. Každá z metod má své možnosti a omezení v diagnostice NLF, které musí praktický lékař vzít v úvahu při interpretaci získaných výsledků. Především se to týká jednoho z nejčastějších diagnostických markerů – stanovení hladiny progesteronu v krvi. Při odkazování na tuto studii a při následné interpretaci získaných výsledků je důležité pamatovat na vysokou variabilitu stanovené hladiny progesteronu (8násobné kolísání během 90 minut, stejně jako možnost kolísání koncentrace hormonů v různých cyklech), nedostatek mezinárodní standardizace týkající se minima potřebného k zajištění úrovně plodnosti a striktní definice dne studie (6-8 den po ovulaci).

Zdroj: Současná klinická irelevance deficitu luteální fáze: stanovisko výboru. Praktický výbor Americké společnosti pro reprodukční medicínu // Fertil Steril 2015;103: e27-e32.

<strong>Insuficience luteální fáze: laboratorní aspekty diagnostiky</strong>

O. V. Riková

Článek zdůrazňuje potřebu laboratorní diagnostiky deficitu luteální fáze v souladu s dokumentem vypracovaným odborníky z Americké společnosti pro reprodukční medicínu v roce 2015.

Klíčová slova: insuficience luteální fáze, progesteron, neplodnost, selhání těhotenství.

<strong>Nedostatečná luteální fáze: laboratorní diagnostické aspekty.</strong>

OV Rykova

Článek upozorňuje na problematiku laboratorní diagnostiky deficitu luteální fáze v souladu s dokumentem Americké společnosti pro reprodukční medicínu.

Klíčová slova: nedostatek luteální fáze, progesteron, neplodnost, potrat.

Наш журнал
na sociálních sítích: