Fenylketonurie – co to je: příznaky a léčba onemocnění

fenylketonurie (PKU) – monogenní onemocnění ze skupiny dědičných metabolických onemocnění způsobené poruchou metabolismu esenciální aminokyseliny fenylalaninu, která se do lidského těla dostává s bílkovinnou potravou. Incidence PKU v ruské populaci je 1:7000.

Vzhledem k tomu, že se fenylalanin dostává do těla s bílkovinnou potravou, novorozenci nemají typické klinické projevy, které by umožnily onemocnění okamžitě identifikovat, a při narození dítě s tímto onemocněním vypadá absolutně zdravě. Z tohoto důvodu je diagnostika prováděna u všech dětí ihned po narození. Příjem fenylalaninu s potravou (včetně mateřského mléka) však způsobuje manifestaci onemocnění již v první polovině života a následně vede k závažným poruchám psychického a fyzického vývoje.

V důsledku metabolického bloku nedochází k přeměně fenylalaninu na tyrosin a dochází k aktivaci vedlejších cest metabolismu fenylalaninu a v těle se hromadí jeho toxické deriváty, fenylpyrohroznová a fenylmléčná kyselina, které se běžně prakticky netvoří. Kromě toho se tvoří i fenylethylamin a orthofenylacetát, které za normálních podmínek téměř úplně chybí, jejich nadbytek působí toxicky na centrální nervový systém.

Mezi časné projevy onemocnění (2-6 měsíců) může patřit letargie a nezájem o okolí, někdy hyperaktivita a úzkost, nevolnost a zvracení, plesnivý zápach z moči a kůže („myší“ zápach), zhoršený svalový tonus (nejčastěji sval hypotonie), vyrážky, ekzémy, suchá a šupinatá kůže.

Mezi typické pozdní příznaky (po 6 měsících) patří opoždění duševního a fyzického vývoje, křeče, ekzematózní změny na kůži atd. Rozvíjí se fenylpyruvická oligofrenie.

Děti s fenylketonurií mívají modré oči a světlou kůži a vlasy, protože fenylalanin nelze přeměnit na pigment, který je zodpovědný za barvu vlasů, kůže a očí (melanin).

Klasická fenylketonurie (typ I) je diagnostikována v 98 % případů a je způsobena aberacemi v genu RAS, který kóduje enzym fenylalanin-4-hydroxylázu (PAH), což vede k akumulaci fenylalaninu a jeho toxických metabolitů v těle . Dědí se autozomálně recesivním způsobem.

„Atypické formy FKA“ (zastaralý termín) se nyní běžně označují jako „hyperfenylalanemie s nedostatkem BH (HPA)“ a mohou být způsobeny aberacemi v genech PTS, QDPR, GCH1, PCBD, SPR, DNAJC12. Celková míra výskytu není vyšší než 1–2 % všech případů hyperfenylalemie.

Základním faktorem léčby klasické fenylketonurie je dodržování přísné diety omezující příjem bílkovin. Je zakázáno konzumovat maso, mléko a mléčné výrobky, těstoviny, čokoládu a další výrobky s vysokým obsahem fenylalaninu. Chybějící množství bílkovin je doplňováno specializovanými léčivými přípravky – směsí aminokyselin, částečně nebo zcela zbavených fenylalaninu, a nízkobílkovinnými potravinami.

Klasická fenylketonurie je jedno z mála dědičných metabolických onemocnění, jejichž projevy lze včasnou diagnózou a dietoterapií zcela eliminovat.

Rizika rozvoje fenylketonurie lze stanovit již před početím dítěte (prekoncepční diagnostika k tomu musí oba rodiče absolvovat genetické vyšetření na nosičství běžných patogenních variant v genu RAS).

Vzhledem k tomu, že FC se dědí autozomálně recesivním způsobem, aberace se klinicky projevuje pouze v homozygotním stavu nebo u složených heterozygotů, kdy jsou poškozeny obě kopie genu umístěné na homologních chromozomech. Aby se nemoc projevila, musí být aberace zděděna od obou rodičů (v tomto případě jsou rodiče heterozygoti pro tento gen).

Frekvence heterozygotního nosičství aberací v genu PAH je poměrně vysoká a u zdravé populace Ruské federace činí v průměru 1:35 [3], podle jiných údajů 1:31 nebo 3,2 % [4], frekvence aberace R408W je 1:42 – 1:47 osob [5].

V Rusku existují populační a etnické rozdíly ve frekvenci patogenních variant, nejčastější jsou: R408W (62,3–63,6 %), P281L (2,7–4,95 %), IVS10-11G>A (4,1 %) ), R261Q (; 3,3–8,2 %), R158Q (1,65–4,3 %), IVS12+1G>A (1,85–2,3 %), R252W (1,8 %) [5]. Celkem bylo dosud popsáno přes 400 aberací v genu PAH, z nichž většina je velmi vzácná.