Dormicum: návod k použití, recenze, analogy

Midazolam je bílá nebo slabě nažloutlá krystalická látka, nerozpustná ve vodě. Midazolam hydrochlorid je rozpustný ve vodě.

Farmakologie

Interaguje se specifickými benzodiazepinovými receptory umístěnými v postsynaptické GABA_А-receptorový komplex, zvyšuje citlivost GABA receptorů na mediátor (GABA). Současně se zvyšuje frekvence otevírání iontových kanálů pro příchozí proudy iontů chloru, dochází k hyperpolarizaci membrány a je potlačena aktivita neuronů. Zabraňuje zpětnému vychytávání GABA a podporuje její akumulaci v synaptické štěrbině. Existují důkazy, že nadměrná akumulace GABA v neuronálních synapsích způsobuje navození celkové anestezie.

Při perorálním podání se rychle a úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu, má účinek „prvního průchodu“ játry (30–60 % midazolamu je metabolizováno). C_max v krvi je dosaženo do 1 hodiny (příjem potravy prodlužuje dobu potřebnou k dosažení C_max ). Při intramuskulárním podání je absorpce rychlá a úplná, C_max dosaženo během 30–45 minut, biologická dostupnost více než 90 %. V krvi se 95–98 % váže na bílkoviny, především albumin. Rychle se distribuuje po celém těle. Distribuční objem 1–3,1 l/kg. Prochází histohematickými bariérami, vč. BBB, placentární, proniká do mateřského mléka v malých množstvích. Do mozkomíšního moku proniká pomalu a v malých množstvích. V játrech prochází biotransformací hydroxylací za účasti izoenzymu cytochromu P450 3A4. Hlavními metabolity jsou 1-hydroxymidazolam, také nazývaný alfa-hydroxymidazolam (asi 60 %) a 4-hydroxy-midazolam (5 % nebo méně), které mají farmakologickou aktivitu, ale nižší než původní sloučenina. Vylučován ledvinami ve formě glukuronových konjugátů (méně než 1 % nezměněno). T_1/2 – 1,5–3 h_1/2 se může zvýšit u pacientů starších 60 let, u pacientů s městnavým srdečním nebo jaterním selháním, u obézních pacientů (v důsledku zvýšené distribuce midazolamu v tukové tkáni), u novorozenců.

Midazolam se vyznačuje rychlým nástupem a krátkým trváním hypnotického účinku. Zkracuje fázi nástupu spánku a zvyšuje celkovou dobu trvání a kvalitu spánku, aniž by se změnila fáze paradoxního spánku. Rychle navozuje spánek (do 20 minut) a nemá prakticky žádné následné účinky.

Má sedativní, centrální myorelaxační, anxiolytické, antikonvulzivní a amnestické účinky.

Sedativní účinek u dospělých se rozvíjí po 15 minutách při intramuskulární aplikaci a po 1,5–5 minutách při intravenózní aplikaci. Doba k dosažení maximálního sedativního účinku při intramuskulární aplikaci je 30–60 minut. Při intravenózním podání k navození anestezie se účinek dostaví po 1,5–3 minutách, při premedikaci omamnými látkami po 0,75–1,5 minutě. Doba zotavení z anestezie je 2 hodiny (až 6 hodin).

Amnestický efekt je pozorován především při parenterálním podání. Amnézie (včetně endoskopických výkonů) byla pozorována při intramuskulárním podání u 40 % dospělých pacientů po 60 minutách, u 73 % po 30 minutách. Při intravenózním podání byl podobný účinek pozorován u přibližně 80 % pacientů. V ojedinělých případech byly po perorálním podání midazolamu pozorovány epizody amnézie.

Při parenterálním podání závisí nástup účinku na dávce, cestě podání a kombinovaném použití narkotických analgetik a anestetik.

Studie karcinogenity byly provedeny ve dvouletých studiích na myších, které dostávaly midazolam v potravě v dávkách 1, 9 a 80 mg/kg/den. Při dlouhodobém podávání v dávce 80 mg/kg/den byl u myších samic pozorován významný nárůst výskytu nádorů jater. U mužů bylo pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení výskytu benigních nádorů štítné žlázy při nejvyšší dávce, zatímco při dávce 9 mg/kg/den (25násobek dávky pro člověka 0,35 mg/kg/den) ve výskytu nádorů nebyl zjištěn. Význam tohoto účinku není jasný vzhledem ke krátkému trvání účinků midazolamu na lidský organismus.

Nebyla zjištěna žádná mutagenní aktivita (pomocí řady testů).

Ve studii reprodukce u potkanů, kdy byl midazolam podáván v dávkách až 10násobku intravenózní dávky pro člověka – 0,35 mg/kg, nebyl u samců a samic potkanů ​​pozorován žádný vliv na fertilitu. Podávání midazolamu ve stejných dávkách potkanům nevedlo k nežádoucím účinkům během březosti a laktace.

Ve studii teratogenity u králíků a potkanů ​​při dávkách 5–10krát vyšších než je dávka pro člověka 0,35 mg/kg nebyl zjištěn žádný teratogenní účinek.

U opic byla prokázána tvorba fyzické závislosti (od slabé po střední závažnost) po užívání midazolamu po dobu 5–10 týdnů.

Použití látky Midazolam

Nespavost (nástup do spánku a/nebo brzké probuzení) – perorálně, premedikace před diagnostickými a chirurgickými výkony (perorálně, intramuskulárně), prodloužená sedace v intenzivní péči (intramuskulárně), navození anestezie v inhalační anestezii nebo jako hypnotikum v kombinované anestezii (intravenózně) , ataralgezie u dětí (intramuskulárně v kombinaci s ketaminem).

Kontraindikace

Hypersenzitivita, poruchy spánku u psychóz a těžké deprese, myastenie, těhotenství (první trimestr), porod, kojení, dětství (k perorálnímu podání).

Omezení aplikace

Organické poškození mozku, srdeční a/nebo respirační a/nebo jaterní selhání, spánková apnoe, těhotenství (II. a III. trimestr), dětství (pro úvod do anestezie).

Použití v těhotenství a laktaci

Kontraindikováno v prvním trimestru těhotenství a během porodu. Ve II. a III. trimestru je to možné, pokud očekávaný účinek terapie převyšuje potenciální riziko pro plod.

Kategorie účinku na plod podle FDA – D.

V době léčby by měla přestat kojit.

Nežádoucí účinky látky Midazolam

Uvnitř, parenterálně.

Z nervového systému a smyslových orgánů: ospalost, letargie, svalová slabost, otupělost emocí, snížená reakční rychlost, bolest hlavy, závratě, ataxie, diplopie, anterográdní amnézie (závislá na dávce), paradoxní reakce (neklid, psychomotorický neklid, agresivita atd.).

Ostatní: dyspeptické jevy, kožní reakce, lokální reakce (erytém a bolest v místě vpichu, tromboflebitida, trombóza).

Je možný rozvoj tolerance, drogové závislosti, abstinenčního syndromu a rebound fenoménu (viz „Bezpečnostní opatření“).

Pro parenterální podání: snížení dechového objemu a/nebo dechové frekvence (u 23,3 % pacientů po intravenózním podání a 10,8 % po intramuskulárním podání), dočasná zástava dechu (u 15,4 % pacientů po intravenózním podání) a/nebo srdce, někdy vedoucí k úmrtí – účinky jsou závislé na dávce a jsou pozorovány zejména u starších pacientů s chronickými onemocněními při současném použití s ​​narkotickými analgetiky, jakož i při rychlém intravenózním podání; laryngospasmus, dušnost; nadměrná sedace, křeče (u nedonošených a novorozenců), abstinenční syndrom (s náhlým přerušením dlouhodobého nitrožilního užívání); vazodilatace, snížený krevní tlak, tachykardie; nevolnost, zvracení, škytavka, zácpa; alergický, vč. kůže (vyrážka, kopřivka, svědění) a anafylaktoidní reakce.

Interakce

Zesiluje účinky trankvilizérů, antidepresiv, jiných prášků na spaní, analgetik, anestetik, neuroleptik, anestetik, alkoholu (vzájemně). Roztok midazolamu je nekompatibilní s alkalickými roztoky ve stejné injekční stříkačce. Intravenózní podání midazolamu snižuje minimální koncentrace alveolárního halotanu potřebné pro celkovou anestezii. IM podání midazolamu během premedikace může vyžadovat 15% snížení dávky thiopentalu sodného.

Itrakonazol, flukonazol, erythromycin, saquinavir zvyšují T_1/2 midazolam podávaný parenterálně (při předepisování vysokých dávek midazolamu nebo provádění prodloužené indukce je nutné jeho dávku snížit). Systémové působení midazolamu zesilují inhibitory izoenzymu CYP3A4: ketokonazol, itrakonazol a flukonazol (současné podávání se nedoporučuje), erythromycin, saquinavir, diltiazem a verapamil (současné podávání vyžaduje snížení dávky midazolamu o 50 %, resp. více), roxithromycin, azithromycin, cimetidin a ranitidin (klinicky významná interakce je nepravděpodobná). Induktory izoenzymu CYP3A4 (karbamazepin, fenytoin, rifampicin) snižují systémový účinek midazolamu (při perorálním podání) a vyžadují zvýšení jeho dávek.

Nadměrná dávka

Příznaky: svalová slabost, letargie, zmatenost, paradoxní reakce, amnézie, hluboký spánek; při velmi vysokých dávkách – útlum dýchání a srdeční činnosti, apnoe, areflexie, kóma.

Léčba: vyvolání zvracení a podání aktivního uhlí (pokud je pacient při vědomí), výplach žaludku sondou (pokud je pacient v bezvědomí), umělá ventilace, udržení kardiovaskulárních funkcí. Zavedení specifického antidota, antagonisty benzodiazepinových receptorů flumazenilu (v nemocničním prostředí).

Dávkování a podávání

Orálně, intramuskulárně, intravenózně, rektálně. Dávka by měla být zvolena individuálně, abstinenční režim pro léčbu poruch spánku je individuální.

Pro poruchy spánku: dospělí, perorálně (bez žvýkání, s tekutinou), bezprostředně před spaním, průměrná dávka 7,5–15 mg jednou. Průběh léčby by měl být krátkodobý (několik dní, maximálně 2 týdny). U starších a oslabených pacientů a také pacientů s poruchou funkce jater by měla být léčba zahájena nejnižšími dávkami.

V anesteziologii a intenzivní péči: dospělí a děti – intramuskulárně, intravenózně (pomalu), rektálně (k premedikaci u dětí), perorálně (k premedikaci u dospělých, pokud není intramuskulárně indikována). Dávkovací režim (rychlost podávání, velikost dávky) se volí přísně individuálně v závislosti na indikacích, fyzickém stavu a věku pacienta, jakož i na přijaté medikamentózní terapii. U vysoce rizikových pacientů vč Pro osoby starší 60 let, oslabené jedince nebo pacienty s chronickým onemocněním se používají nižší dávky.

Bezpečnostní opatření

Intravenózní podání by mělo být prováděno pouze ve zdravotnických zařízeních s resuscitačním zařízením a personálem vyškoleným k jeho použití (kvůli možnosti potlačení kontraktilní funkce myokardu a zástavy dechu).

Po parenterálním podání by měli být pacienti sledováni po dobu nejméně 3 hodin. Je třeba mít na paměti, že příliš rychlé intravenózní podání (zejména u dětí s nestabilním kardiovaskulárním systémem a u novorozenců) může způsobit apnoe, hypotenzi, bradykardii, zástavu srdce nebo dýchání .

Rozvoj paradoxních reakcí je nejčastěji pozorován u dětí a starších a senilních pacientů.

Opatrnosti je třeba při řízení vozidel nebo při práci vyžadující zvýšenou koncentraci a přesnou koordinaci pohybů po dobu 24 hodin po užití midazolamu.

24 hodin po užití midazolamu byste neměli pít alkoholické nápoje ani užívat jiné léky, které způsobují útlum CNS.

Při opakovaném užívání po dobu několika týdnů se může vyvinout závislost (hypnotický účinek může poněkud zeslábnout) a také drogová závislost, včetně: při užívání terapeutických dávek. Pokud je léčba náhle ukončena, může se objevit abstinenční syndrom (bolesti hlavy a svalů, úzkost, napětí, v těžkých případech – depersonalizace, halucinace atd.), jakož i rozvoj fenoménu „rebound“ – dočasné zvýšení původní příznaky (nespavost).

Krylov Jurij Fedorovič (farmakolog, doktor lékařských věd, profesor, akademik Mezinárodní akademie informatizace)
Zkušenosti: více než 34 let