Divigel – návod k použití a cena

Pomocné látky: karbomery (carbopol 974 R); trolamin; propylenglykol; ethylalkohol (96 %); čištěná voda – až 1,0 g.

Indikace pro použití Divigel

Hormonální substituční terapie pro příznaky nedostatku estrogenu; léčba klimakterického syndromu spojeného s přirozenou nebo umělou menopauzou vzniklého v důsledku chirurgického zákroku.

Kontraindikace pro použití Divigel

• rakovina prsu (diagnostikovaná, suspektní nebo v anamnéze);
• diagnostikované nebo suspektní estrogen-dependentní maligní nádory vaječníků, dělohy, endometria;
• benigní a maligní novotvary pohlavních orgánů (rakovina děložního čípku a dělohy, děložní myomy, rakovina vulvy, rakovina vaječníků) u žen mladších 60 let;
• benigní novotvary mléčné žlázy u žen mladších 60 let;
• vaginální krvácení neznámé etiologie a sklon k děložnímu krvácení;
• endometriální hyperplázie;
• nádory hypofýzy;
• difuzní onemocnění pojivové tkáně;
• zánětlivá onemocnění ženských pohlavních orgánů (salpingo-ooforitida, endometritida);
• hyperestrogenní stadium klimakterického období;
• spontánní tromboembolická žilní onemocnění (včetně anamnézy);
• hluboká žilní trombóza, plicní embolie (včetně anamnézy);
• tromboflebitida a akutní tromboflebitida (včetně anamnézy);
• vrozená hyperbilirubinémie (Gilbertův, Dubin-Johnsonův, Rotorův syndrom);
• nádory jater (hemangiom, rakovina jater);
• cerebrovaskulární příhody (ischemická mrtvice, hemoragická mrtvice);
• diabetes mellitus, retinopatie, angiopatie;
• srpkovitá anémie;
• poruchy metabolismu tuků;
• cholestatická žloutenka nebo závažné cholestatické svědění (včetně zvýšení jejich projevů během předchozího těhotenství nebo při užívání steroidních léků);
• otoskleróza (včetně její exacerbace během těhotenství);
• přecitlivělost na estradiol a/nebo jiné složky léčiva.

С Pozor: bronchiální astma, migréna, epilepsie, arteriální hypertenze, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, selhání jater a/nebo ledvin, edémový syndrom, endometrióza, fibrocystická mastopatie, porfyrie. Zkušenosti u žen starších 65 let jsou omezené.

Divigel by neměl být aplikován na mléčné žlázy, obličej, oblast genitálií nebo podrážděná místa na kůži.

Doporučení k použití

Divigel je předepsán pro dlouhodobou a cyklickou terapii. Počáteční dávka je obvykle 1 g gelu (odpovídá 1 mg estradiolu) denně, ale určuje se podle závažnosti příznaků. Podle klinického obrazu lze dávku po 2-3 cyklech individuálně měnit z 500 mg na 1.5 g gelu denně (což odpovídá 500 mcg až 1.5 mg estradiolu denně).

U pacientek s intaktní (neoperovanou) dělohou se během léčby Divigelem doporučuje předepisovat gestagen (např. medroxyprogesteron acetát, norethisteron, norethisteron acetát nebo dihydrogesteron) na 10-12 dní v každém cyklu. Po cyklu užívání gestagenu by se mělo objevit krvácení podobné menstruaci. V případě neplánovaného nebo prodlouženého děložního krvácení je nutné zjistit příčinu jeho vzniku.

U postmenopauzálních pacientek lze délku cyklu prodloužit na 3 měsíce.

Gel se aplikuje jednou denně na čistou pokožku spodní části přední břišní stěny, bederní oblasti, ramen, předloktí nebo střídavě na pravou nebo levou hýždě, přičemž místa aplikace se denně střídají. Plocha, která má být aplikována, by měla mít velikost 1-1 dlaní. Po nanesení produktu byste měli počkat několik minut, dokud gel nezaschne (2-2 minuty).

Místo, kde byl gel aplikován, by se nemělo oplachovat po dobu 1 hodiny. Je třeba se vyhnout náhodnému kontaktu přípravku Divigel s očima. Ihned po aplikaci gelu byste si měli umýt ruce.

Pokud vynecháte další aplikaci gelu, měli byste to udělat co nejdříve, nejpozději však do 12 hodin od okamžiku aplikace léku podle schématu. Pokud uplynulo více než 12 hodin, je třeba použití přípravku Divigel odložit na příště. Pokud je lék užíván nepravidelně (vynechané dávky), může se objevit krvácení z průniku podobné menstruaci.

Užívání Divigelu během těhotenství a kojení

Divigel je kontraindikován pro použití během těhotenství a kojení.

Farmakologický účinek

Divigel je estrogenní lék pro vnější použití. Účinnou látkou je syntetický 17β-estradiol, chemicky a biologicky identický s endogenním lidským estradiolem (produkovaným v těle žen od první menstruace až do menopauzy), produkovaným vaječníky. V buňkách orgánů, na které hormony působí, tvoří estrogeny komplex se specifickými receptory (nacházejí se v různých orgánech – v děloze, pochvě, močové trubici, mléčné žláze, játrech, hypotalamu, hypofýze); Komplex receptor-ligand interaguje s estrogenovými efektorovými prvky genomu a specifickými intracelulárními proteiny, které indukují syntézu mRNA, proteinů a uvolňování cytokinů a růstových faktorů.

Má feminizační účinek na tělo. Stimuluje vývoj dělohy, vejcovodů, pochvy, stromatu a vývodů mléčných žláz, pigmentaci v oblasti bradavek a genitálií, tvorbu sekundárních pohlavních znaků ženského typu, růst a uzavírání epifýz dlouhých tubulárních kostí. Podporuje včasnou rejekci endometria a pravidelné krvácení, ve vysokých koncentracích způsobuje hyperplazii endometria, potlačuje laktaci, inhibuje kostní resorpci, stimuluje syntézu řady transportních proteinů (globulin vázající tyroxin, transkortin, transferin, protein vázající pohlavní hormony), fibrinogen. Působí prokoagulačně, v játrech indukuje syntézu na vitaminu K dependentních krevních koagulačních faktorů (II, VII, IX, X) a snižuje koncentraci antitrombinu III.

Zvyšuje koncentraci tyroxinu, železa a mědi v krvi. Působí antiateroskleroticky, zvyšuje hladinu HDL, snižuje LDL a cholesterol (zvyšuje se hladina triglyceridů). Moduluje citlivost receptorů na progesteron a sympatickou regulaci tonu hladkého svalstva, stimuluje přechod intravaskulární tekutiny do tkání a způsobuje kompenzační retenci sodíku a vody. Ve vysokých dávkách zabraňuje degradaci endogenních katecholaminů soutěží o aktivní COMT receptory.

Po menopauze se v těle tvoří pouze malé množství estradiolu (z estronu nacházejícího se v játrech a tukové tkáni). Snížení hladiny estradiolu produkovaného ve vaječnících je u mnoha žen doprovázeno vazomotorickou a termoregulační nestabilitou (návaly krve do pokožky obličeje), poruchami spánku a progresivní atrofií urogenitálního systému.

V důsledku nedostatku estrogenů vzniká osteoporóza (hlavně páteře). Po perorálním podání je velké množství estradiolu metabolizováno v lumen (mikroflórou) a střevní stěnou, stejně jako v játrech, před vstupem do krevního oběhu (což vede k nefyziologicky vysokým koncentracím estronu v plazmě a dlouhodobě -termínová terapie – k akumulaci estronu a estronsulfátu) . Důsledky dlouhodobé akumulace těchto metabolitů v těle nejsou dosud jasné. Je známo, že perorální podávání estrogenů způsobuje zvýšení syntézy proteinů (včetně reninu), což vede ke zvýšení krevního tlaku.

Farmakokinetika

Sání a distribuce

Při aplikaci gelu se alkohol rychle odpaří a estradiol proniká kůží, přičemž většina se okamžitě dostane do systémového krevního oběhu a určité množství estradiolu se zadrží v podkoží a do systémového krevního řečiště se uvolňuje postupně. Aplikace Divigelu na plochu 200-400 cm2 (velikost jedné nebo dvou dlaní) neovlivňuje množství absorbovaného estradiolu. Pokud je však Divigel aplikován na velkou plochu, stupeň absorpce se výrazně sníží.

Biologická dostupnost Divigelu je 82 %.

Při transdermálním podání Divigelu v dávce 1 mg estradiolu (1 g Divigelu) je Cmax v krevní plazmě přibližně 157 pmol/l, průměrná koncentrace je 112 pmol/l a minimální koncentrace je 82 pmol/l.

Metabolismus a vylučování

Transdermální aplikací se vyhneme prvnímu stupni jaterního metabolismu, díky kterému jsou výkyvy koncentrace estrogenu v krevní plazmě při použití Divigel nevýznamné.

Metabolismus 17β-estradiolu je podobný metabolismu přirozených estrogenů. V krvi je téměř úplně vázán na nosný protein. Prochází efektem „prvního průchodu“ játry, kde je metabolizován na méně aktivní produkty – estron a estriol. Je vylučován žlučí do lumen tenkého střeva a je reabsorbován. Nakonec ztrácí svou aktivitu v důsledku oxidace v játrech.

Během léčby Divigelem zůstává poměr estradiol/estron 0.4-0.7.

Vylučuje se převážně ledvinami ve formě sulfátů a glukuronidů v malém množství se nachází i estradiol, estron a estriol.

Vedlejší účinky přípravku Divigel

Z centrálního nervového systému a periferního nervového systému: bolest hlavy, migréna, závratě, deprese, chorea.

Z kardiovaskulárního systému: zvýšený krevní tlak, tromboflebitida.

Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, žaludeční kolika, plynatost, bolest v epigastrické oblasti, cholestatická žloutenka, cholelitiáza.

Alergické reakce: v místě aplikace – vyrážka, podráždění kůže, kožní hyperémie, kontaktní dermatitida.

Z reprodukčního systému: metroragie, slabé krvácení, zvětšení velikosti děložního leiomyomu, hyperplazie endometria (při předepisování bez kombinace s progesteronem), karcinom endometria (u žen s intaktní dělohou po menopauze), skleróza vaječníků při dlouhodobém užívání, změny libida.

Z endokrinního systému: překrvení (stažení a/nebo zvětšení) mléčných žláz, přírůstek hmotnosti, snížená tolerance sacharidů.

Ze strany metabolismu: zadržování sodíku, vápníku a vody (edém) při dlouhodobém používání; záchvaty porfyrie.

Ostatní: zrakové postižení (změna zakřivení rohovky), chloasma, melasma, vaginální kandidóza.

Zvláštní instrukce

Před zahájením nebo opětovným zahájením hormonální substituční terapie by měla být získána kompletní osobní a rodinná anamnéza. Mělo by být provedeno lékařské vyšetření k identifikaci možných kontraindikací a dodržení nezbytných opatření při užívání léku (včetně pánevních orgánů a mléčných žláz).

Během léčby se doporučuje provádět periodická vyšetření, četnost a soubor metod v ní obsažených se stanoví pro každý konkrétní případ individuálně. Vyšetření, včetně mamografie, by měla být prováděna v souladu s přijatými standardy a s přihlédnutím k individuálním klinickým charakteristikám každého jednotlivého případu.

Při používání HRT je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby.

Pacientka by měla být pod stálým lékařským dohledem v případě jakéhokoli z následujících onemocnění nebo stavů, které byly pozorovány dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo předchozí hormonální terapie: leiomyom (děložní myomy), endometrióza; anamnéza tromboembolických onemocnění nebo rizikové faktory jejich výskytu; rizikové faktory estrogen-dependentních nádorů (1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu); arteriální hypertenze; dysfunkce jater (adenom); diabetes mellitus s vaskulárními lézemi nebo bez nich; cholelitiáza; migréna a/nebo (silná) bolest hlavy; systémový lupus erythematodes; hyperplazie endometria v anamnéze; epilepsie; bronchiální astma; otoskleróza. Je třeba mít na paměti, že během léčby přípravkem Divigel je ve vzácných případech možný relaps nebo exacerbace uvedených onemocnění.

Léčba by měla být okamžitě přerušena, pokud jsou zjištěny kontraindikace a/nebo v následujících situacích: žloutenka nebo zhoršení funkce jater; výrazné zvýšení krevního tlaku; nové záchvaty bolestí hlavy podobných migréně; těhotenství.

Dlouhodobé užívání estrogenů zvyšuje riziko vzniku endometriální hyperplazie a karcinomu. Ke snížení rizika by měla být estrogenová terapie u žen s intaktní dělohou kombinována s progesteronem po dobu nejméně 12 dnů během léčebného cyklu.

Pokud se po několika měsících užívání přípravku Divigel objeví krvácení z průniku a/nebo slabé špinění, měly by být provedeny studie ke zjištění příčin jejich výskytu. Vyšetření může zahrnovat biopsii endometria (k vyloučení malignity endometria).

U žen s odstraněnou dělohou v důsledku endometriózy (zejména v případech reziduální endometriózy) se doporučuje přidání progesteronu k estrogen-dependentní terapii z důvodu premaligní nebo maligní transformace ložisek endometriózy s estrogenní stimulací.

Dlouhodobé užívání HRT zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsu. Podle epidemiologických studií je rakovina prsu diagnostikována u 50 z 70 žen ve věku 45 až 1000 let. Bylo zjištěno, že u žen užívajících nebo nedávno užívajících HRT je celkový počet dalších případů rakoviny prsu v odpovídajícím období 1-3 (v průměru – 2) další případy na 1000 osob užívajících HRT po dobu 5 let; 3–9 (průměrně 6) případů na 1000 osob užívajících HRT po dobu 10 let a 5–20 (průměrně 12) případů na 1000 žen užívajících HRT po dobu 15 let. Zvýšené riziko bylo zjištěno především u žen hubené nebo normální postavy. U žen s nadváhou (vysoká predispozice k rakovině prsu) HRT navíc nezvyšuje riziko vzniku rakoviny prsu.

Další riziko rozvoje karcinomu prsu se objevuje s prodlužující se dobou užívání HRT a vrací se na výchozí hodnoty přibližně do 5 let po ukončení léčby.

Kombinovaná estrogen-gestagenová HRT přináší podobné nebo vyšší riziko ve srovnání se samotnou estrogenovou terapií.

U žen, které užívaly HRT, je riziko rozvoje tromboembolických žilních onemocnění (hluboká žilní trombóza dolních končetin a plicních žil) zvýšeno 2-3krát ve srovnání s ženami, které HRT neužívaly. Riziko je vyšší v prvním roce HRT než v následujících letech.

Hlavní rizikové faktory tromboembolických komplikací jsou: osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2), systémový lupus erythematodes.

Pacientky s tromboembolismem nebo nedávným spontánním potratem by měly podstoupit další studie k vyloučení predispozice k tromboflebitidě. Použití HRT by v tomto případě mělo být zahájeno po kompletním zhodnocení rizikových faktorů pro rozvoj tromboflebitidy a zahájení antikoagulační léčby. Riziko se zvyšuje při dlouhodobé imobilizaci, rozsáhlém traumatu nebo velkém chirurgickém zákroku. HRT by měla být vysazena 4-6 týdnů před plánovanou operací břicha nebo ortopedickou operací dolních končetin. Léčba může být obnovena po úplném obnovení motorických schopností. Pokud se rozvinou tromboembolické příznaky (náhlá bolest na hrudi, dušnost), může být nutné HRT přerušit.

Estrogeny způsobují zadržování tekutin v těle. Pacientky s poruchou funkce ledvin by měly být pod neustálým lékařským dohledem kvůli zvýšeným hladinám estradiolu a jeho metabolitů v krvi.

Estrogeny zvyšují citlivost na inzulín a zvyšují jeho vylučování. Pacientkám s diabetes mellitus se doporučuje během prvních měsíců HRT neustále monitorovat hladinu glukózy v krvi.

Užívání estrogenů zvyšuje riziko vzniku chirurgicky potvrzených žlučových kamenů.

Ve vzácných případech prudkého zvýšení hladiny triglyceridů v krvi na pozadí užívání estrogenů se může vyvinout pankreatitida.

Estrogeny zvyšují hladiny globulinu vázajícího štítnou žlázu, čímž zvyšují hladiny celkových cirkulujících hormonů štítné žlázy.

Zabraňte kontaktu gelu s mléčnými žlázami a sliznicemi vulvy a pochvy.

Dopad na schopnost řídit vozidla a řídit mechanismy

Divigel terapie neovlivňuje schopnost zapojit se do potenciálně nebezpečných činností, které vyžadují zvýšenou pozornost a rychlost psychomotorických reakcí.

Nadměrná dávka

Příznaky: bolest v mléčných žlázách nebo v oblasti pánve, nadýmání, úzkost, podrážděnost, nevolnost, zvracení, v některých případech – metrorrhagie.

Léčba: provádění symptomatické terapie.

Příznaky vymizí po snížení dávky nebo vysazení léku.

Lékové interakce

Estradiol zvyšuje účinnost látek snižujících lipidy; oslabuje účinek léků na mužské pohlavní hormony; hypoglykemická, diuretická, antihypertenziva a antikoagulancia; snižuje glukózovou toleranci (úprava dávky hypoglykemických léků).

Metabolismus estradiolu se zrychluje při současném užívání s barbituráty, trankvilizéry (anxiolytiky), opioidními analgetiky, anestetiky, některými antiepileptiky (karbamazepin, fenytoin) a induktory jaterních mikrozomálních enzymů; rostlinné přípravky obsahující bylinu třezalku tečkovanou (třezalku).

Koncentrace estradiolu v krvi také klesá při současném užívání fenylbutazonu a některých antibiotik (ampicilin, rifampicin, rifabutin) a antivirotik (nevirapin, efavirenz), což souvisí se změnami střevní mikroflóry.

Účinek estradiolu se zvyšuje užíváním kyseliny listové a léků na štítnou žlázu.

Podmínky skladování

Lék by měl být skladován mimo dosah dětí při teplotě nepřesahující 25 °C. Doba použitelnosti: 2 roky.