Co je glykogenóza: příznaky a dopad na játra

Poruchy způsobené mutacemi strukturálních nebo regulačních genů odpovědných za syntézu a aktivitu různých enzymů metabolismu glykogenu vedou k jeho abnormální akumulaci a/nebo změnám jeho struktury – glykogenóze.

Dříve se věřilo, že z XI typů glykogenózy je srdce postiženo pouze u jednoho z nich – typu II (kardiální glykogenóza). Nyní bylo zjištěno, že srdce je často postiženo u typu III, stejně jako v různé míře u typů IV, V a VI glykogenózy. Na druhé straně jsou glykogenózy typu I, III, VI a VIII doprovázeny hypertriglyceridémií nebo smíšenou hyperlipidémií, která predisponuje k časnému rozvoji aterosklerózy koronárních tepen [Schmitz G. et al., 1993].

Pompeho nemoc (glykogenní choroba typu II) je dědičný nedostatek kyselé alfa-1,4-glukosidázy (kyselé maltózy). Nemoc poprvé popsal Pompe v roce 1932. Kyselá maltóza je lokalizována v lysozomech a hydrolyzuje glykogen a další oligosacharidy na volnou glukózu. Glykogen se hromadí v lysozomech a cytoplazmě myokardu (kontrakční a vodivý systém), kosterních svalech a játrech. V srdci náhrada myofibril glykogenovými depozity vede k výraznému nárůstu jeho hmoty a velikosti a ke snížení jeho kontraktility. Stěny komor a mezikomorová přepážka se koncentricky ztlušťují. V pozdějších fázích je možná dilatace srdce.

Existují dvě formy onemocnění: glykogenová zásobní kardiomegalie u kojenců (glykogenóza typu IIa) a pseudomyotonická forma (glykogenóza IIb). Glykogenóza typu IIa je mnohem častější než typu IIb. Kombinace těchto forem je možná. Pouze první, srdeční forma, se nazývá Pompeho nemoc.

Podle doby nástupu příznaků onemocnění se rozlišují formy infantilní, juvenilní a dospělé. Onemocnění převažuje u mužů [Gullotta F., 1985] Hlavními extrakardiálními projevy u infantilní formy jsou generalizovaná svalová hypotenze, snížené hluboké šlachové reflexy, dýchací potíže, hepatomegalie a makroglosie. U dospívajících a dospělých se onemocnění obvykle projevuje progresivní slabostí svalů pánevního pletence, páteře a bránice.

Kardiovaskulární systém. Onemocnění se rozvíjí v prenatálním období a může dojít k intrauterinní smrti plodu v důsledku těžkého srdečního selhání vedoucího k hydropsu plodu [Atkin J., et al., 1984]. U kojenecké formy se onemocnění projevuje ve věku 2–7 měsíců. kardiomegalie se známkami městnavého srdečního selhání (výrazná hepatomegalie, cyanóza končetin, edém) [Hwang B., et al., 1986].

Ve vzácných případech se může nástup onemocnění u novorozenců projevit jako patologická bradykardie [Van-Maldergem L., et al., 1990]. Auskultace obvykle odhalí tachykardii, cvalový rytmus a hrubý systolický šelest obstrukce výtokového traktu levé komory [Alday LE, et al., 1984]. V některých případech však i přes výraznou srdeční hypertrofii může kontraktilní kapacita levé komory zůstat po dlouhou dobu v normálních mezích. Na druhé straně byla popsána varianta těžké glykogenózy u novorozence bez kardiomegalie [Ullrich K., et al., 1986].

U juvenilní formy může být kardiomegalie náhodným nálezem při vyšetření svalové slabosti, zatímco chronické srdeční selhání zůstává dlouhodobě latentní.

U glykogenózy typu II se mohou rozvinout příznaky plicní hypertenze se selháním pravé komory. Posledně jmenovaný je více charakteristický pro glykogenózu dospělého typu IIb [Wiegand V., et al., 1986]. Zesiluje se v noci a je spojena s hypoventilací v důsledku progresivního neuromuskulárního poškození bránice [Budde-Steffen C., et al., 1989]. Srdeční selhání navíc progreduje v důsledku časté aspirační pneumonie. Dalším možným projevem glykogenózy typu II u adolescentů a dospělých je vakuolární degenerace arteriálních cév, někdy vedoucí k subarachnoidálnímu krvácení [Miyamoto Y., et al., 1985]. EKG ukazuje hypertrofii myokardu levé komory nebo biventrikulární, vysoké napětí QRS komplexů a T vln a zkrácený P–R interval. PR interval je ve většině případů zkrácen na 04–0,08 s, druhý jmenovaný (syndrom krátkého PR intervalu) predisponuje k supraventrikulární tachykardii [Fung KP, et al., 1989]. U 1/3 pacientů je přítomna deviace elektrické osy srdce doleva, hypertrofie pravé síně a pravé komory. Podle O.M Eliseeva [1992] je amplituda RII+RIII (RI+SIII při vychýlení srdeční osy doleva) vysoká (přesahuje 30 mm, dosahuje 50-70 a dokonce 90 mm). Méně často jsou úzké a hluboké Q vlny zaznamenány ve svodech II, III, aVF, V4-V6. Mohou být zjištěny známky poruch intraventrikulárního vedení. Téměř vždy jsou přítomny repolarizační poruchy ve formě deprese, méně často elevace ST segmentu a symetrické inverze T vlny, především v I, II a levém hrudním svodu. U juvenilního typu a u dospělých lze pozorovat WPW syndrom a atrioventrikulární blok prvního nebo druhého stupně.

Radiograficky se zjišťuje sférický stín srdce, kardiomegalie hlavně v levostranných úsecích a zvýšený cévní obrazec plic.

Echokardiografické vyšetření novorozenců s poruchou glykogenu typu IIa odhalí hypertrofii zadní stěny levé komory a mezikomorového septa, přičemž dutina levé komory je obvykle zmenšena. Tato hypertrofie může být koncentrická a symetrická nebo asymetrická s převládající hypertrofií mezikomorového septa. V přítomnosti asymetrické hypertrofie septa se objevuje přední systolický pohyb mitrální chlopně a dopplerovský ultrazvuk zaznamenává tlakový gradient mezi aortou a levou komorou. Obvykle se spolu s hypertrofií levé komory stanoví hypertrofie volné stěny pravé komory a zvýšení její kontraktility [De-Dominicis E., et al., 1991; Shapir Y. a kol., 1985].

Podle magnetické rezonance srdce se určují oblasti nehomogenní hustoty myokardu [Boxerm RA, et al., 1986].

Pitva odhalila významný nárůst srdeční hmoty v důsledku její hypertrofie. Srdeční komory, koronární tepny a chlopně jsou nezměněny. Může být detekována střední endokardiální elastofibróza. Světelná mikroskopie odhaluje difúzní vakuolizaci myokardu, včetně oblasti převodního systému srdce s akumulací glykogenu ve vakuolách. Elektronová mikroskopie odhaluje akumulaci glykogenu v membránových strukturách a v sarkoplazmě.

Laboratorní diagnostika: zvýšená kreatininkináza a laktátdehydrogenáza v krvi. Spolehlivá diagnostická data poskytuje biopsie kosterního svalu s histologickým (vakuolizace), biochemickým (obsah glykogenu několikanásobně zvýšený nad normu – 1,0-1,5 g/%), enzymatickým (absence nebo extrémně nízký obsah kyselé maltázy) a ultrastrukturálním vyšetřením. (glykogenní přetížení lysozomů a cytoplazmy). Snížené hladiny kyselé maltázy jsou také detekovány v jaterních biopsiích a leukocytech, stejně jako ve fibroblastech z kultury kožních buněk [O.M. [Eliseev, 1992]. U většiny pacientů s Pompeho chorobou je exprese atriálního sodného uretického peptidu zvýšena úměrně velikosti hypertrofie myokardu [Benvenuti LA, et al., 1994]. Léčba. U Pompeho choroby lze smrt poněkud oddálit podáním kyselé maltázy extrahované z lidské placenty nebo z kultury Aspergillus niger. Zavedení posledně jmenovaného extraktu umožnilo dočasně normalizovat obsah glykogenu ve svalech a dobu trvání P–R intervalu na EKG. Bohužel však exogenní kyselá maltáza zjevně neproniká do lysozomů, a proto nemůže zastavit progresi onemocnění. Podávání digoxinu je neúčinné, digoxin vyvolává ventrikulární arytmie a rozvoj hypertrofie myokardu. U obstrukční formy kardiomyopatie je jako symptomatická terapie opodstatněná dlouhodobá léčba betablokátory.

Typ dědičnosti je autozomálně recesivní. Prognóza je nepříznivá, u infantilní formy nastává smrt do konce druhého roku života, u juvenilní – před pubertou.

Prenatální diagnostika se provádí v kultuře fibroblastů získaných při amniocentéze. Glykogenóza typu III (Coriho choroba nebo Ferbesova choroba, limitní dextrinóza) se vyskytuje s vrozeným deficitem amylo-1,6-glukosidázy, která se normálně nachází ve většině tkání, což má za následek abnormální strukturu glykogenu. Existují 2 typy onemocnění: glykogenóza typ IIIA – poškození jater a svalového systému, IIIB – izolované poškození jater (tvoří přibližně 15 % všech pacientů s glykogenózou typu III).

Klinické příznaky onemocnění se objevují ve věku 7-16 měsíců. Zpočátku se onemocnění projevuje hepatomegalií, hypoglykémií a opožděním vývoje, takže je klinicky nerozeznatelné od glykogenózy I. typu. Poté příznaky poškození jater mizí a začínají dominovat myopatické známky (svalová hypotonie, slabost distálních svalů, svalová atrofie). Charakteristické jsou také opakované respirační infekce a sklon k obezitě. Mohou být zjištěny xantomy na loktech, kolenou, hýždě, hyperlipidémie, zvýšené hladiny jaterních transamináz v krvi a hypoglykemické krize. Průběh onemocnění může být poměrně příznivý (pacienti se dožívají 20 a více let, pokud nedochází k výraznému poškození srdce). Možné jsou krátkodobé remise se snížením myopatických symptomů a snížením frekvence hypoglykemických krizí.

Kardiovaskulární systém. Srdeční poškození je pozorováno u více než 60 % pacientů s glykogenózou IIIA a je subklinické v dětství [Coleman RA, et al., 1992]. Většina pacientů vykazuje elektrokardiografické a echokardiografické známky hypertrofie levé komory s normálními nebo mírně zvětšenými radiografickými okraji srdce [Olson LJ, et al., 1984]. Hypertrofická kardiopatie má obvykle neobstrukční povahu; obstrukční formy jsou pozorovány méně často. Srdeční dekompenzace kongestivního typu se projevuje ve věku 13–15 let [Moses SW, et al., 1989]. Byly popsány případy onemocnění, které se projevují pouze jako těžké srdeční selhání v důsledku kardiomyopatie, bez klinických projevů myopatického procesu a poškození jater [Servidei S., et al., 1987].

EKG odhalí známky hypertrofie levé komory, poruchu repolarizace, méně často hlubokou Q vlnu a mírné zkrácení PR intervalu. Radiograficky je odhaleno mírné zvýšení srdečního stínu, protože hypertrofie levé komory má převážně koncentrickou povahu.

Echokardiografické vyšetření odhalí symetrickou formu hypertrofické kardiomyopatie, normální nebo zvětšené rozměry dutiny levé komory [Labrune P., et al., 1991]. Obstrukční forma hypertrofické kardiomyopatie obvykle není doprovázena vysokým tlakovým gradientem mezi aortou a levou komorou [Carvalho JS et al., 1993].

Laboratorní diagnostika. Většina pacientů má hypoglykémii, hyperlipidémii, zvýšené hladiny jaterních transamináz a kreatininkinázy (indikující zapojení svalového systému do patologického procesu). Biopsie svalů a jater odhalují přetížení buněčného glykogenu a snížené hladiny amylo-1,6-glukosidázy s normálními hladinami kyselé maltázy [E.L. Rosenfeld a kol. [1979]. V některých případech je detekován sekundární pokles aktivity enzymů, jako je glukóza-6-fosfatáza nebo fosforyláza. Léčba. Pacientům je předepsána dieta založená na biochemických údajích ze stanovení hladin glukózy, laktátu a tuků v krvi. Protože u tohoto onemocnění není narušena glukoneogeneze, obvykle se doporučuje vysokoproteinová dieta. Při rozvoji obstrukční formy hypertrofické kardiopatie je předepsán obzidan, symptomatická léčba srdečního selhání (diuretika, přípravky draslíku, digoxin s opatrností).

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní.

Glykogenóza typu IV (Andersenova choroba, amylopektinóza) je způsobena nedostatkem amylo I,4,I,6-transglukosidázy. Abnormální glykogen se hromadí v játrech, ledvinách, svalech, slezině a myokardu. Klinické příznaky. Onemocnění se vyskytuje v novorozeneckém období a méně často v raném dětství. Hlavními extrakardiálními projevy jsou hepatomegalie s následným rozvojem jaterní cirhózy, splenomegalie, portální hypertenze, varikózy jícnu a ascitu. Obvykle dochází ke zpoždění somatického vývoje. V klasických případech nemoc postupuje rychle a smrt nastává před dosažením věku 5 let. Někdy se může objevit hypoglykémie, svalová hypotonie a svalová atrofie. Kardiovaskulární systém. Poškození srdce je pozorováno u poloviny pacientů a je charakterizováno dilatační kardiomyopatií s výraznými projevy městnavého srdečního selhání. Většina pacientů umírá ve věku 1–2 let, jsou však známy případy dilatační kardiomyopatie, kdy pacienti žili až 12 let [De-La-Blanchardiere A. et al., 1994]. Pitva odhaluje typický obraz dilatační kardiomyopatie, těžké fibrózy a bazofilní degenerace kardiomyocytů, středně těžké hypertrofie, intracelulárních inkluzí tělísek obsahujících abnormální glykogen [Tamura S., et al., 1995].

Echokardiografické vyšetření odhaluje obraz dilatační kardiomyopatie levá a pravá komora jsou výrazně dilatovány a jejich kontraktilní funkce je prudce snížena. Existují ojedinělé popisy tzv. juvenilní amylopektinózy se srdeční svalovou myopatií. Poškození srdce se projevuje jako symetrická hypertrofická kardiomyopatie. Očekávaná délka života těchto dětí dosahuje 13–15 let [Tunon T., et al., 1988; Greene GM a kol., 1987]. Neexistuje žádná léčba onemocnění z ukládání glykogenu typu IV. Korekce srdečního selhání srdečními glykosidy a diuretiky má dočasný účinek.

Prenatální diagnostika se provádí na základě výsledků vyšetření abnormálního glykogenu v kultivovaných buňkách plodové vody a umožňuje zabránit narození dětí odsouzených k předčasné smrti.

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní.

Glykogenóza typu V (McArdleova choroba) se vyvíjí v důsledku nedostatku aktivity svalové fosforylázy, v důsledku čehož se ve svalech hromadí nadbytek glykogenu.

Klinické příznaky. Mírné známky onemocnění v podobě snížené motorické aktivity a špatné tolerance fyzické aktivity se objevují ve věku 6-10 let. Pak se obvykle v dospívání objevuje slabost, bolesti svalů, svalová ztuhlost při zátěži, často se zjistí myoglobinurie. Charakteristickým jevem je „druhé okno“, kdy bolest svalů vyvolaná fyzickou aktivitou po několika minutách zmizí, i když aktivita není zastavena. Tento jev se vysvětluje aktivací metabolismu volných mastných kyselin.

Kardiovaskulární systém. K poškození kardiovaskulárního systému dochází většinou latentně ve formě funkčních poruch.

EKG může odhalit: sinusovou bradykardii, prodloužení P-R intervalu a zvýšení amplitudy QRS komplexu. Laboratorní diagnostika: Při fyzické zátěži je v krevní plazmě zjištěno zvýšení aktivity kreatininkinázy a transamináz. Spolu s tím se v důsledku zvýšené degradace svalových purinových nukleotidů v krvi zvyšuje obsah inosinu, hypoxantinu, kyseliny močové a amoniaku. Konečná diagnóza je stanovena svalovou biopsií se stanovením enzymové aktivity.

Prognóza McArdleovy choroby je příznivá, je však nutné vhodné odborné vedení pacientů.

Léčba: Doporučuje se dieta s vysokým obsahem bílkovin. Je indikován průběh léčby přípravky ATP a cytochromu C.

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní.

Glykogenóza typu VI (Její nemoc) vzniká v důsledku nedostatku jaterní fosforylázy. Játra produkují dostatečné množství glykogenu s normální strukturou, ale nemohou být metabolizovány kvůli enzymatickému defektu. Klinické příznaky. Onemocnění je charakterizováno zpomalením růstu, hepatomegalií, zvýšenou aktivitou aminotransferáz, hladinami cholesterolu a triglyceridů v krevním séru. Jsou možné mírné hypoglykemické stavy.

Kardiovaskulární systém. K poškození kardiovaskulárního systému dochází většinou latentně ve formě funkčních poruch. Mohou být detekovány změny na EKG (porucha procesu repolarizace, zvýšené napětí QRS komplexu, zkrácení P–R intervalu při absenci klinických známek poškození srdce.

Prognóza glykogenózy VI. typu je příznivá. Poruchy metabolismu glykogenu způsobené poruchou jaterní fosforylázy lze zřejmě kompenzovat glukoneogenezí.

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní.

Deficience srdeční fosforylázové kinázy (izolovaná srdeční glykogenóza)

Klinické příznaky jsou charakterizovány časným rozvojem kardiomegalie a srdečního selhání [Eishi Y., et al., 1985]. Na EKG je patrné zkrácení P–R intervalu, zvýšení voltáže komplexu QRS, deprese S–T segmentu s inverzí T vlny a hluboká Q vlna prokáže zvětšení tloušťky myokardu zadní stěny levé komory, mezikomorového septa a pravé komory a dilataci síní. Při pitvě jsou v srdečním svalu nalezena velká depozita strukturně normálního glykogenu, zatímco depozita glykogenu chybí v kosterním svalu a játrech (izolovaná srdeční glykogenóza). Elektronová mikroskopie odhalí ruptury myofibril a depozita glykogenových granulí v cytoplazmě.

Laboratorní diagnostika. Enzymová analýza ukázala, že aktivita maltázy, amylo-1,6-glukosidázy a fosforylázy v srdci, kosterním svalu a játrech nebyla narušena. Fosforylázová kinázová aktivita v srdečním svalu zcela chybí, zatímco v kosterním svalstvu a játrech je normální.

Prognóza je nepříznivá; pacienti umírají ve věku 5 měsíců až 3 let na progresivní srdeční selhání [Elleder M. et al., 1993].

Nebyla vyvinuta žádná léčba.

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní.

Lysozomální glykogenóza se srdeční svalovou myopatií. Klinické příznaky. Onemocnění se rozvíjí v raném věku a projevuje se mentální retardací, středně těžkou myopatií a kardiomyopatií [Byrne E., et al., 1986]. U chlapců je myopatie výraznější, zatímco u dívek je postiženo převážně srdce s minimálními systémovými projevy onemocnění [Dworzak F. et al., 1994].

Kardiovaskulární systém. Všechny hlášené případy vykazovaly symetrickou hypertrofickou kardiomyopatii s výraznými projevy městnavého srdečního selhání. Biopsie kosterního a srdečního svalu odhalí vakuolární myopatii s významnou depozicí volného a intralysozomálního glykogenu. Morfologické vyšetření srdce odhalí kardiomyopatii s dilatací a hypertrofií převážně levé komory a rozšířenou fibrózou myokardu.

Laboratorní diagnostika: Povaha enzymového defektu nebyla dosud stanovena. Během enzymatických studií byla aktivita kyselé maltázy a fosforylázy v normálních mezích [Bru P., et al., 1988].

Nebyla vyvinuta žádná léčba. Symptomatická léčba městnavého srdečního selhání poskytuje dočasné zlepšení. Byly hlášeny případy úspěšné transplantace srdce u takových pacientů [Dworzak F. et al., 1994].

Typ dědičnosti: autosomálně dominantní.