Příčiny a patogeneze galaktosémie

Galaktóza (z řeckého slova galaktos – mléko) je monosacharid ze skupiny hexózy, izomer glukózy. Přes velkou podobnost mezi molekulami glukózy a galaktózy vyžaduje přeměna galaktózy na glukózu několik enzymatických reakcí, které probíhají v buněčné cytoplazmě (obr. 1). Galaktóza je nezbytná pro růst a vývoj těla a je součástí mateřského mléka.

Galaktóza je nejen významným zdrojem energie pro buňku, hraje důležitou prebiotickou roli, slouží jako nezbytný plastický materiál pro tvorbu glykoproteinů, glykolipidů a dalších komplexních sloučenin, které tělo využívá k tvorbě buněčných membrán, nervové tkáně, neuronů. myelinizační procesy atd. Narušení metabolismu galaktózy, pozorované u galaktosémie, nevyhnutelně vede k narušení fungování mnoha orgánů a systémů těla.

Velké množství potravin konzumovaných během dne (především mléčné výrobky) obsahuje laktózu, která je ve střevě hydrolyzována za vzniku galaktózy; Některé potraviny obsahují galaktózu v její čisté formě. U lidí se galaktóza může tvořit endogenně, její drtivá většina je syntetizována v procesu enzymatických reakcí mezi uridindifosfát glukózou (UDP-glukóza) a UDP-galaktózou a také v procesu metabolismu glykoproteinů a glykolipidů.

Galaktosemie je dědičné onemocnění metabolismu sacharidů a zahrnuje několik genetických forem onemocnění. Galaktosemie typu I (GAL I) je způsobena mutacemi v genu GALT mapovaném na 9p13.3, což vede k deficitu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT). Galaktosemie typu II (GAL II) je způsobena mutacemi v genu GALK1, mapovaném na 17q25.1, což vede k deficitu galaktokinázy (GALK). Galaktosemie typu III (GAL III) je způsobena mutacemi v genu GALE mapovaném na 1p36.11, což vede k deficitu uridindifosfátu (UDP)-galaktóza-4-epimerázy (GALE) (obrázek 1).

V důsledku nedostatku některého ze tří enzymů – GALT, GALK nebo GALE – se zvyšuje koncentrace galaktózy v krvi. Při poklesu aktivity enzymů GALT a GALE se v těle pacienta kromě nadbytku galaktózy hromadí i nadbytečné množství galaktóza-1-fosfátu, který je v současnosti považován za hlavní patogenetický faktor způsobující většinu klinických projevů GAL a vznik opožděných komplikací. Přebytek galaktózy v těle může být metabolizován jinými biochemickými cestami: může být přeměněn na galaktitol. Akumulace galaktitolu v krvi a tkáních a zvýšení jeho vylučování močí je pozorováno u všech forem GAL; V oční čočce se nadbytek galaktitolu podílí na vzniku šedého zákalu. Existují důkazy, že vysoké hladiny galaktitolu v mozkové tkáni přispívají u některých pacientů k otoku nervových buněk a tvorbě pseudotumoru cerebri.

Patologické procesy u GAL jsou způsobeny nejen toxickým účinkem indikovaných produktů, ale také jejich inhibičním účinkem na aktivitu dalších enzymů podílejících se na metabolismu sacharidů (fosfoglukomutáza, glukóza-6-fosfátdehydrogenáza), což má za následek hypoglykemický syndrom. Rovněž se předpokládá, že predispozice k sepsi u novorozenců s GAL typu I je způsobena inhibicí baktericidní aktivity leukocytů.

Nejběžnější formou GAL je GAL I. Gen GALT se skládá z 11 exonů o velikosti 4,3 kb. chromozomy 9p13. Human Genetic Mutaton Database (HGMD Professional, verze 2020.3) popisuje 346 patogenních variant v genu GALT [47]. Mezi nejčastější patogenní varianty patří dvě mutace: c.563A>G (p.Q188R) a c.855G>T (p.K285N), které způsobují rozvoj GAL I. Mezi pacienty evropského původu je nejčastější mutace c.563A>G (p.Q188R), což představuje 64 % všech pozorovaných patogenních variant. Varianta c.404C>T (p.S135L) je spojena s „mírným“ fenotypem GAL I a vyskytuje se téměř výhradně u pacientů afrického původu. Mezi další běžné patogenní varianty patří: c.855G>T (p.K285N), c.626A>G (p.Y209C), c.413C>T (p.T138M), c.584T>C (p.L195P), a IVS2-2A>G. Aškenázští Židé mají často deleci asi 5,5 kb. Všechny tyto varianty jsou spojeny s téměř nebo úplnou ztrátou enzymové aktivity.

Varianta galaktosémie-Duarte (GD2) je výsledkem heterozygotnosti sloučeniny pro patogenní variantu GALT (G) a druhou alelu známou jako p.N314D, Duarte 2 (D2). D2 se vyskytuje u přibližně 11 % populace v evropsko-americké populaci. V současnosti je známo, že zahrnuje haplotyp pěti variant: tři intronové varianty (- c.378-27G>C, c.508-24G>A a c.507+62G>A), delece 4 bp. v genovém promotoru a substituci c.940A>G (p.N314D). Alela D2 snižuje aktivitu GALT přibližně o 50 %, takže když je přítomna v trans s klasickou alelou galaktosemie, aktivita enzymu může být ~25 % normálu. Současná data podporují hypotézu, že delece 4 bp je zodpovědný za snížení aktivity enzymů. Druhá varianta, Duarte 1 (D1, také známá jako Los Angeles nebo LA varianta), není spojena se sníženou aktivitou GALT. Alela D1 obsahuje c.940A>G (p.N314D) a synonymní změnu nukleotidu v exonu 7, c.652C>T (p.L218=), ale žádnou deleci promotoru 4 bp. Variantní alela D1 je rovněž považována za benigní a je spojena s normální nebo mírně zvýšenou aktivitou enzymu GALT z červených krvinek [16].

Galaktosemie typu II (GAL II) je způsobena mutacemi v genu GALK1, mapovaném na 17q25.1. Bylo popsáno asi 50 mutací, časté mutace nebyly popsány. Jedna mutace, p.P28T, je známá jako běžná u Romů [17].

Galaktosemie typu III (GAL III) je způsobena mutacemi v genu GALE, mapovaném na 1p36.11. Jedna z nejvzácnějších forem GAL. Je známo asi 30 mutací, ale nebyly popsány žádné časté mutace.

Obrázek 1. Metabolismus galaktózy

GALT – galaktóza-1-fosfát uridyltransferázový enzym;

GALK – galaktokinázový enzym;

GALE je enzym UDP-galaktóza-4-epimeráza (Epimeráza).

Galaktosemie je dědičné onemocnění, jehož podkladem je metabolická porucha přeměny galaktózy na glukózu (mutace strukturního genu odpovědného za syntézu enzymu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy). V soudním lékařství byl informační význam této patologie málo studován.

Galaktosemie se dědí recesivně, frekvence nositelů genu galaktosemie je 1:268 a nemocných galaktosemií je 1:70000 2 populace. Při galaktosémii se snižuje množství enzymu, který štěpí galaktózu v játrech a červených krvinkách (erytrocytech) (vstřebá se pouze 3–1 % galaktózy). Nedostatek enzymu sám o sobě nevede k onemocnění, ale když se mléko dostane do těla, neštěpené galaktózové produkty (galaktóza-1-fosfát) se hromadí v krvi, ledvinách, mozku, nadledvinách, srdci, oční čočce a mají škodlivý účinek na jednotlivé orgány i na organismus jako celek. Obsah glukóza-10-fosfátu v erytrocytech se zvyšuje 20-20krát, díky čemuž se transport kyslíku snižuje 30-XNUMXkrát a tkáňové dýchání je narušeno. Snižuje se hladina krevního cukru.

Galaktóza, která přichází s jídlem jako součást mléčného cukru – laktózy, prochází přeměnou, ale konverzní reakce není dokončena kvůli dědičné vadě klíčového enzymu. Galaktóza a její deriváty se hromadí v krvi a tkáních a mají toxický účinek na centrální nervový systém, játra a oční čočku, což určuje klinické projevy onemocnění. Onemocnění se projevuje v prvních dnech a týdnech života těžkou žloutenkou, zvětšenými játry, neurologickými příznaky (křeče, nystagmus, svalová hypotenze), zvracením; později se zjistí zaostávání ve fyzickém a neuropsychickém vývoji a objeví se šedý zákal. Těžké formy galaktosémie mohou souviset se skutečností, že tělo dítěte bylo vystaveno škodlivým účinkům produktů metabolismu galaktózy již v děloze, kdy těhotná žena konzumovala mléčné výrobky. Závažnost onemocnění se může značně lišit; Někdy je jediným projevem galaktosémie šedý zákal nebo intolerance mléka. U lehkých forem je onemocnění slučitelné se životem, dietoterapií se stav zlepšuje. Jedna z variant onemocnění, forma Duarte, je asymptomatická, i když byla zaznamenána tendence těchto jedinců k chronickým onemocněním jater. Prognóza onemocnění v akutní formě je nepříznivá: smrt může nastat brzy po narození na vyčerpání (kachexie) a cirhózu jater. Pokud dítě přežije, oslepne v důsledku šedého zákalu a demence a během několika měsíců na cirhózu jater zemře. Patologické vyšetření odhalí změny v játrech, ledvinách, oční čočce a mozku. V hepatocytech se hromadí galaktóza, galaktóza-1-fosfát a galaktylol, potlačují glykolýzu a oxidativní fosforylaci, což vede k rozvoji tukové degenerace s charakteristickým umístěním tukových kapének v periferních částech hepatocytů, objevuje se cholestáza, nejprve intralobulární, pak šíření do portálních polí, pseudoglandulární přeměna parenchymu; na pozadí steatózy je možná nekróza hepatocytů. S postupem procesu se objevuje perilobulární a intralobulární fibróza, proliferace žlučovodů a tvorba cirhózy s rozvojem jaterního selhání. V ledvinách jsou tubuly nadměrně rozšířeny a dystrofické změny v jejich epitelu jsou ostře vyjádřeny.

Popis praktického pozorování: novorozenec ve věku 1 měsíc 12 dní, narozený s dědičnou poruchou metabolismu – galaktóza, prodělala metabolickou cirhózu. Bezprostřední příčinou smrti bylo progresivní selhání jater. Dítě leželo jeden měsíc v dětské nemocnici se známkami selhání jater. Během této doby byly prováděny laboratorní testy, ultrazvuk břišních orgánů a intenzivní terapie. Dítě dostávalo mateřské mléko. Byl odeslán na pitvu s klinickou diagnózou: Intrauterinní infekce blíže nespecifikované etiologie. Fetální hepatitida. Selhání jater. Stupeň 2 mozkové a spinální ischémie Intraventrikulární krvácení stupeň 2 Těžká hypochromní anémie. Dědičná koagulopatie. Pneumonie na pozadí středně těžké pneumopatie. Hypoxické léze ledvin a nadledvin. Edémový syndrom. Předčasné 36 týdnů. Intrauterinní růstová retardace plodu hypotrofického typu. Zevní ohledání těla odhalilo: dítě mužského pohlaví s nízkou porodní hmotností 2300 g (porodní váha 1747 g), těžce podvyživenou, s kůží nažloutlého odstínu. V dutině břišní je 100,0 ml volné tekutiny. Mozek je edematózní, pia mater má nažloutlý odstín a v lumen 3. komory je krevní sraženina. Je zaznamenáno zvýšení hmotnosti vnitřních orgánů o 30-40% normy a jejich nažloutlý odstín. Plíce zcela vyplňují pleurální dutiny, jsou skvrnité, spodní laloky jsou tmavě červené, se žlutými ložisky. Při forenzním histologickém vyšetření orgánů bylo zjištěno: v mozku – ložiska proliferace komorového ependymového epitelu, subependymální zvýšení hustoty buněčného složení; v plicích – plejáda kapilár interalveolárních sept, spazmus průdušek s deskvamací epitelu, ložiska intraalveolárních krvácení; v brzlíku – výrazná fibróza stromatu s velkým počtem cév, těžká atrofie lalůčků s mnoha Hassallovými tělísky různých tvarů a velikostí, mnoho cystických dutin s eozinofilní drobivou hmotou a jednotlivými leukocyty v lumen, malý počet lymfocytů v lalocích byla stanovena výrazná hypoplazie lalůčků; v nadledvinách – kongesce kapilár, ložiska krvácení, stresem indukovaná přeměna (delipidizace) buněk kortikální vrstvy; v myokardu – střední krevní náplň všech cév, výrazný intersticiální edém, deskvamace endotelových buněk do lumen jednotlivých cév;

v játrech – výrazná intralobulární a perilobulární fibróza, perivaskulární fibróza, výrazná proliferace žlučovodů ve všech polích s cholestázou, pseudoglandulární přeměna parenchymu, fokální nekróza hepatocytů, střední lymfohistiocytární infiltrace periportálních cest laloků, v lumen jednotlivých cév mírně zvýšený počet bílých krvinek (obr ).

Rýže. 1. Játra.

Příčinou úmrtí bylo onemocnění: galaktosémie (dědičná porucha metabolismu galaktózy) ICD kód – E 74.2, komplikovaná metabolickou cirhózou jater, která vedla k jaternímu selhání, projevující se ve formě parenchymatické žloutenky, ascitu, splenomegalie. Mezi doprovodná onemocnění patřily následky perinatálního poškození CNS, náhodná přeměna brzlíku 4. stupně a nedonošenost s nízkou porodní hmotností (1747 g).

Reference

1. Velká lékařská encyklopedie. – M., 1976. – V. 4. – S. 550.
2. Patologická anatomie onemocnění plodu a dítěte. Manuál pro lékaře ve 2 svazcích. Editoval T.E. Ivanovská a L.V. Leonova. — M.: Medicína, 1989. – Svazek 1. – S. 366.