Grapefruit Juice & Co. Hororový příběh pro neinformované

Nepřípustnost kombinace užívání grapefruitové šťávy a užívání léků je většině lékařů a lékárníků dobře známa. Ale kolik lidí ví, zda se tento zákaz vztahuje na všechny drogy nebo jen na některé a proč? A ze všech rozmanitých potravinářských produktů je to opravdu jen grapefruitová šťáva, která způsobuje klinicky významné interakce s léky ve fázích jejich metabolismu?

Ne každá statisticky významná farmakokinetická interakce léků mezi sebou nebo s jídlem je také klinicky významná. To znamená, že se nemusíte vždy chytat za hlavu při další zprávě jako: „Ruselská kapusta zasahuje do metabolismu drogy X.“ Zjišťují se důsledky dopadu jednoho produktu (činidla) na rychlost metabolismu jiného (substrátu) (David J., 2009): (a) závažnost interakce (změny hladiny substrátu v krevní plazmě) a (b) terapeutický index substrátu.

V této publikaci neuvažujeme o vlivu potravy na vstřebávání a distribuci léčiv, i když k němu přirozeně také dochází (Mozayani A., Raymon LP, 2004). Vraťme se tedy k metabolismu. Jaké potraviny tedy mění metabolismus léků v klinicky významné míře?

Dietní protein urychluje vstřebávání a oxidaci mnoha léků (teofylin, steroidní hormony) a také snižuje jejich reabsorpci v renálních tubulech (allopurinol). To znamená, že dieta s vysokým obsahem bílkovin může snížit účinnost léků a dieta s nízkým obsahem bílkovin může zvýšit účinnost a toxicitu. Při léčbě teofylinem byl proto u dětí pozorován častější rozvoj záchvatů bronchiálního astmatu na pozadí vysokoproteinové diety než na vysokosacharidové dietě. Výsledky farmakokinetických studií použití léku allopurinol na pozadí nízkoproteinové diety naznačovaly, že změny v metabolismu léku mohou vést k rozvoji nežádoucích účinků. Vysokoproteinová dieta může navíc snížit propustnost hematoencefalické bariéry, takže nízkoproteinová dieta může být pro pacienty s Parkinsonovou chorobou při léčbě levodopou výhodnější.

Zelenina z čeledi zelí (brukvovité), stejně jako vojtěška, díky přítomnosti derivátů indolu ve svém složení, indukují metabolickou oxidaci léčiv a mnoha xenobiotik, včetně aflatoxinů a mnoha karcinogenů. V klinických studiích vedlo nahrazení jiné zeleniny zelím k významnému zvýšení oxidačního metabolismu antipyrinu a fenacetinu a také ke konjugaci acetaminofenu (paracetamolu).

Brassica jsou také schopny interferovat s farmakologickým účinkem warfarinu a dalších kumarinových derivátů. Totéž platí pro špenát. Tato zelenina je bohatá na vitamín K, který působí jako antagonista výše zmíněných léků. Proto se při předepisování dlouhodobé antikoagulační léčby doporučuje upravit konzumaci zeleniny bohaté na vitamín K a dalších „metabolicky aktivních“ potravin s ohledem na ukazatele protrombinového času.

Grapefruitová šťáva je nejvíce studovaným produktem, pokud jde o její účinek na lékový mechanismus. Během 20 let od první zprávy o interakci mezi šťávou z tohoto citrusového ovoce a felodipinem (antagonista vápníkových kanálů) se o tomto problému objevilo mnoho publikací (Harris RZ et al., 2003; Fujita K., 2004; Murray M., 2006).

Grapefruitová šťáva inhibuje aktivitu jedné z izoforem (CYP 3A4) cytochromu P450, který v lidských játrech kvantitativně převládá mezi ostatními izoformami a je zodpovědný za metabolismus přibližně poloviny léků používaných v současné době v klinické praxi (David J. , 2009). Tato dobře známá vlastnost CYP 3A4 je zde uvedena záměrně, protože vzhledem k tomu se mnozí domnívají, že pití grapefruitové šťávy a užívání drog jsou obecně neslučitelné. Jaterní přeměnu pod vlivem CYP 3A4 totiž grapefruitový džus nijak nenaruší! A pouze enzym, který se nachází v buňkách tenkého střeva, je inhibován grapefruitovou šťávou. Pokud lék (například midazolam) podléhá oxidaci pod vlivem jaterního i střevního CYP 3A4, grapefruitová šťáva působí pouze na tu část, která se ve střevě přeměňuje.

Furanokumariny z grapefruitové šťávy (zejména deriváty bergamottinu) nevratně inhibují CYP 3A4. To znamená, že jejich přítomnost v trávicím traktu není nutná pro ovlivnění metabolismu substrátu. Obnovení aktivity enzymu o 50 % vyžaduje v průměru 24 hodin a o 100 % – až 72 hodin Vliv grapefruitové šťávy na metabolismus léčiv je možný pouze při splnění následujících tří podmínek (David J., 2009):

• substrát je metabolizován CYP 3A4; grapefruitová šťáva tedy neovlivňuje metabolismus např. warfarinu (CYP 2C9) a teofylinu (CYP 1A2);
• substrát musí být požit orálně; faktem je, že pokud nezohledníte spotřebu nereálně velkého množství, grapefruitová šťáva inhibuje pouze enzym umístěný ve střevní stěně, zatímco jaterní enzym zůstává nedotčen;
• substrát musí podstoupit presystémovou eliminaci střevním CYP 3A4; to znamená, že celé množství přijatého léku nevstoupí okamžitě do systémového oběhu, ale alespoň jeho část zůstane po určitou dobu v cévách tenkého střeva; proto grapefruitová šťáva neovlivňuje metabolismus léků s orální biologickou dostupností blízkou 100 % (například alprazolam, chinidin (Min DI et al., 1996; Yasui N. et al., 2000)).

Spektrum léků, jejichž metabolismus může být vlivem grapefruitové šťávy narušen, ve skutečnosti není tak široký. V tabulce 3 léky jsou rozděleny do tří kategorií (A, B a C) v závislosti na závažnosti inhibičního účinku při konzumaci porce grapefruitové šťávy (1 sklenice) normální koncentrace. Krajan je pravděpodobně více zvyklý pít grapefruit než džus. Každý si tak může ověřit, že 1 sklenice šťávy (200-250 ml) pochází z 1 celého ovoce.

* Kategorie B přiřazena kvůli úzkému terapeutickému indexu a zvýšenému riziku toxicity.

Doporučení týkající se užívání grapefruitové šťávy při užívání různých léků jsou následující (David J., 2009):

• kategorie A – pravděpodobnost klinicky významné interakce je nízká nebo zanedbatelná. Pacienti užívající léky této kategorie mohou pít grapefruitovou šťávu bez obav z jejich vzájemného působení;
• Kategorie B – interakce těchto léků s grapefruitovou šťávou je možná. Pacienti užívající léky kategorie B by se neměli vyhýbat pití grapefruitové šťávy, ale oni i jejich lékaři by si měli být vědomi, že účinky léků mohou být zesíleny;
• kategorie C – významná pravděpodobnost klinicky významné interakce. Z bezpečnostních důvodů byste se měli vyvarovat pití grapefruitové šťávy nebo ji nahradit léky, které mají nižší pravděpodobnost interakce s touto šťávou.

Ve vysvětlivkách k tabulce je poznamenáno, že nezahrnuje zřídka předepisovaná léčiva (jako jsou antimalarika a antiparazitika), stahovaná z amerického trhu (terfenadin, cisaprid – nejsou také dostupné na ukrajinském trhu) a neregistrovaná v USA (například blokátory β-adrenergních receptorů talinolol, celiprolol – platí i pro Ukrajinu). Pro našeho čtenáře se tedy tento seznam také zdá být zcela úplný.

Interakce léčiv a grapefruitového džusu (a také, pozor (!), pomerančového džusu) má další aspekt spojený s přítomností látek, které inhibují transportní polypeptidy organických kyselin ve svém složení. V důsledku tohoto účinku se snižuje absorpce léčiv. Z léků přítomných na americkém trhu se to v klinicky významné míře týká pouze fexofenadinu (původní lék Allegra/Telfast, „sanof-aventis“). V tomto případě může být pravděpodobnost interakce minimalizována, pokud je mezi užitím léku a šťávy časový odstup alespoň 2 hodiny.

O interakci léčiv a léčivých rostlin je poměrně málo informací. Pravděpodobně mnohem méně, než si rozsah tohoto problému zaslouží (Boullata JI et al., 2004). Dostupné informace, i když ne vždy kvalitní, se staly základem pro zařazení do návodu k lékařskému použití např. stejného warfarinu, upozornění na zesílení jeho účinku při konzumaci ginkgo biloby, česneku (Allium sativum), anděliky (Angelica sinensis), papája (Carica papaya), šalvěj (Salvia miltiorrhiza), brusinka (Vaccinium oxycoccos) a oslabená ženšenem (Panax ginseng) a třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum).

Třezalka tečkovaná, která indukuje CYP 3A4 a CYP 2E1, snižuje krevní koncentraci nejen kumarinových derivátů, ale také digoxinu, theofylinu, cyklosporinu, inhibitorů proteáz, amitriptylinu a perorálních kontraceptiv. Navíc je tento efekt výraznější u žen než u mužů.

Bylo hlášeno, že ženšen způsobuje manické epizody a yohimbin (Pausinystalia yohimbe) zvyšuje riziko hypertenze u pacientů užívajících antidepresiva.

Mnoho lidí ví, že při užívání inhibitorů enzymu monoaminooxidázy (MAO) je nepřípustné konzumovat potraviny bohaté na tyramin. Tento biogenní amin, stejně jako ostatní fenylethylaminy, vzniká z tyrosinu působením tyrosindekarboxylázy, bakteriálního a houbového enzymu. Fenylethylaminy jsou normálně deaminovány v játrech a tenkém střevě. Pokud je enzym MAO blokován inhibitorem, fenylethylaminy jsou absorbovány a vytlačují norepinefrin z nervových zakončení. V důsledku toho se může vyvinout arteriální hypertenze a cévní příhody. Je všeobecně známo, že zrající sýry, uzená masa, uzené, nakládané a sušené ryby a mnohá vína jsou bohaté na tyramin, ale ne každý ví, že fenyletylaminy mohou vznikat při skladování v mnoha výrobcích, zejména nakládaných a jinak fermentovaných. Spodně kvašené pivo je tedy velmi bohaté na fenyletylamin, stejně jako výčepní pivo, které odleželo několik dní po otevření sudu. Proto se těm, kteří užívají inhibitory MAO, doporučuje jíst pouze čerstvé potraviny a omezit příjem tyraminu na 5 mg. Opatrnosti je však třeba při konzumaci potravin, jako je avokádo, maliny, sójová omáčka, arašídy a pokrmy z nepasterizovaného mléka. Tato dieta by měla být dodržována 4 týdny po ukončení terapie. Mimochodem, někteří lidé obecně netolerují zvýšené množství finylethylaminu, což se může projevit jako bolesti hlavy podobné migréně (McCulloch J., Murray AH, 1977).

Furazolidon (antimikrobiální látka) a meperidin (narkotické analgetikum) mají také slabou schopnost inhibovat MAO.

Důležitou otázkou je interakce drog a alkoholu. Kromě disulfiramu, léku speciálně určeného k léčbě závislosti na alkoholu, metronidazolu, derivátů sulfonylmočoviny (látky snižující cukr), griseofulvinu, prokarbazinu (protinádorové látky), některých cefalosporinových antibiotik a případně ketokonazolu, cefoperazonu, cefmetazolu a ceftriaxonu mají schopnost inhibovat enzym alkoholdehydrogenázu. Zajímavé také je, že maso grilované na dřevěném uhlí urychluje u zdravých pacientů metabolismus fenacetinu, theofylinu a antipyrinu. Polycyklické aromatické uhlovodíky, také přítomné v cigaretovém kouři, zesilují dealkylaci fenacetinu a indukují cytochromový systém.

V klinické farmacii, stejně jako v medicíně, tedy neexistují žádné maličkosti. Na příkladu analýzy interakce léků a grapefruitového džusu je jasně vidět důležitost důkladného seznámení zdravotnického pracovníka s tématy ovlivňujícími zdraví pacientů. Ostatně zjevně nestačí, když lékárník nebo lékař doporučí jednoduše zdržet se pití grapefruitového džusu při užívání drog. Takovou radu může dát každý, protože téměř každý „o tom něco slyšel“. Ale zvážit přínosy a rizika na základě kvalitních zdrojů informací je skutečným povoláním a odpovědností profesionála.

Na letošní podzim je těžké si stěžovat – průměrná teplota je o několik stupňů vyšší než obvykle. A prvních deset listopadových dnů zcela překonalo všechny klimatické normy. Ale „zima se blíží“, jak se říkalo ve Hře o trůny. Meteorologická situace, kdy se průměrná denní teplota vzduchu dostane do záporných hodnot, je již za oknem. A brzy, bohužel, mnozí z nás budou muset bojovat s nachlazením. A to znamená brát léky. A pokud je jejich předepisování věda, pak užívání prášků není těžké. Podíval jsem se na doporučení lékaře, zkontroloval pokyny a ano, jak si pamatujeme – antibiotika a alkohol nejsou povoleny. “No a co, Newtonova binomická věta,” jak správně poznamenal Bulgakovův hrdina. Pilulky často zapíjíme čajem, kávou, džusy nebo jakýmikoli nápoji, které máme po ruce. To však ve většině případů nelze provést. “Špatné” tekutiny mohou oslabit nebo posílit účinek léku, dokonce vést k předávkování.

čaj
Čaj obsahuje třísloviny, látky s tříslovinami. Negují účinky mnoha léků. Pokud je smyjete čajem, můžete zažít nadměrné vzrušení a nespavost. Čajem se nedoporučuje zapíjet prášky na srdce a žaludek nebo antibiotika.

Káva
Obsahuje kofein, který může interagovat s jinými léky. V některých případech začne lék působit slaběji, v jiných se naopak jeho účinek zvýší. V kombinaci s kávou mají léky proti bolesti a protizánětlivé léky silnější toxický účinek na játra, ledviny a srdce.

Káva také tonizuje a působí silně diureticky. Pokud s ním smyjete svůj lék, můžete lék z těla vyloučit příliš rychle.

Šťávy
Organické kyseliny v ovoci reagují s léčivými látkami, mění jejich chemickou strukturu a účinky. V důsledku toho léky začnou vykazovat toxičtější vlastnosti až do té míry, že mohou způsobit otravu. Účinek antibiotik naopak zpomalují ovocné šťávy. Snižují a neutralizují účinky některých léků.

Citrusové plody a zejména grapefruity obsahují furanokumariny – látky, které výrazně zesilují účinek drogy. Grapefruit je velmi nebezpečný v kombinaci se srdečními, antialergickými, antivirotiky, léky na hypertenzi, antidepresivy a antibiotiky. Během užívání léků byste vůbec neměli pít grapefruitovou šťávu, protože její účinek trvá 24 hodin.

mléko
Mléko se používá jako protijed při otravách těžkými kovy a některými dalšími látkami. Jeho schopnost vázat určité chemikálie a přeměňovat je na nerozpustné sloučeniny má ale i negativní stránku: mléko zpomaluje působení žaludečních enzymů a antibiotik. Některé tablety jsou speciálně potaženy povlakem odolným vůči kyselinám, aby se zabránilo jejich předčasnému rozpuštění. Takové léky by se také neměly užívat s mlékem.

Minerální voda a soda
Minerální voda obsahuje rozpuštěné ionty, které mohou reagovat s řadou léků. Proto ne všechny léky lze smýt ani „neškodnou“ minerální vodou.

Sladká soda není sama o sobě zdravá – dráždí žaludeční sliznici a v kombinaci s léky se stane „bombou“ pro gastrointestinální trakt. To platí zejména pro trávicí pomůcky, diuretika a antibiotika.

Alkohol (a proč není kompatibilní s antibiotiky)
Aby vědci viděli míru absorpce drogy v přítomnosti alkoholu, provedli experiment – ​​vytvořili umělé prostředí, které napodobovalo tenké střevo. Výsledky ukázaly, že téměř 60 % testovaných léků se rozpouštělo mnohem rychleji v kombinaci s alkoholem. Zvláště opatrní musíte být při užívání antidepresiv, antibiotik, analgetik a antipyretik. I neškodný paracetamol je spolu s alkoholem toxický pro játra.

Nejsprávnější způsob, jak tablety zapít, je tedy běžnou vodou pokojové teploty, převařenou nebo lahvovou. A je lepší to nešetřit – na jednu tabletu alespoň půl sklenice vody a ne jeden nebo dva doušky, jak to obvykle děláme.