Bromhexin: návod k použití

Bromhexin (INN bromhexin) je volně prodejný lék používaný u širokého spektra akutních a chronických onemocnění dýchacích cest, které jsou provázeny poruchou vykašlávání a vyžadují jeho ředění.
Bromhexin je syntetický derivát vasicinu, rostlinného alkaloidu získaného z rostliny Justicia adhatoda nebo Justicia adhatoda (latinsky: Adhatoda vasica). Tato léčivá rostlina pocházející z Asie je hojně využívána v medicíně při onemocněních dýchacích cest (informace o rostlině naleznete v ájurvédě). Podle své chemické struktury je bromhexin N-cyklohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)amin nebo podle klasifikace IUPAC 2,4-dibrom-6-[cyklohexyl( methyl)amino]methylanilin (Zanasi A. et al., 2017). Droga se v medicíně používá od roku 1963 (Zanasi A. et al., 2017).

Bromhexin: fyziologický základ mukolytické terapie

Tracheobronchiální sekret běžně obsahuje 96 % vody a 4 % polypeptidů, mukopolysacharidy včetně mucinu a také další makromolekuly: lysozym, laktoferin, imunoglobuliny. Sekret má dvě vrstvy: spodní, periciliární, tekutější, která zajišťuje volný pohyb řasinek a pohyb horní, viskóznější vrstvy směrem k vnějšímu prostředí. Objem sekrece u zdravého člověka je 10–50 ml (Richardson PS, Phipps RJ, 1978). Toto množství se může zvýšit na 200 ml nebo více u lidí s chronickou bronchitidou během exacerbace. U zánětlivých onemocnění dýchacích cest se navíc zvyšuje tvorba a exocytóza mucinu sekrečními buňkami, což vede ke zvýšení viskozity sekretu a ztížení jeho odstranění řasinkami bronchiální sliznice (Zanasi A. et al., 2017).
Zánět dýchacích cest, hypersekrece hlenu a zhoršená mukociliární clearance jsou důležitými patogenetickými mechanismy u bronchopulmonálních onemocnění (Fahy JV, Dickey BF, 2010). Neefektivní mukociliární clearance vede k přetrvávajícímu zánětu v dýchacích cestách. Fyziologicky je bronchiální sekret gel s nízkou viskozitou a elasticitou, který je snadno transportován řasinkami ciliárního epitelu do vnějšího prostředí, kdežto patologický hlen má vyšší viskozitu a jeho transport je obtížný. Při zánětlivých stavech se zvyšuje obsah kyselého mukopolysacharidového mucinu v bronchiálním sekretu (Zanasi A. et al., 2017).
Bromhexin mění fyzikálně-chemické vlastnosti bronchiálního sekretu, což vede ke zvýšení mukociliární clearance, zmírnění kašle a snížení intenzity kašle. Nejen, že zkapalňuje hlen, ale také mění jeho pH na neutrální stranu, čímž pomáhá měnit poměr kyselých a neutrálních mukopolysacharidů ve prospěch neutrálních. Četné klinické studie potvrzují účinnost bromhexinu při léčbě akutních respiračních onemocnění a chronické bronchitidy doprovázené produktivním kašlem. Kromě toho použití kombinovaných léčebných režimů, které zahrnovaly bromhexin a antibakteriální léky, zvýšilo účinnost posledně jmenovaných (Zanasi A. et al., 2017). Je důležité, aby koncentrace bromhexinu v plicích 2 hodiny po podání dávky byla 1,5–4,5krát vyšší v bronchiolo-bronchiálních tkáních a 2,4–5,9krát vyšší v plicním parenchymu ve srovnání s koncentracemi v krevní plazmě (Depfenhart M a kol., 2020).

Bromhexin: dlouholeté zkušenosti

Účinnost bromhexinu v léčbě pacientů s bronchiektáziemi v akutním stadiu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii zahrnující 88 pacientů. Diagnóza bronchiektázie byla stanovena na základě údajů z bronchografie a počítačové tomografie. Pacienti byli randomizováni do 2 skupin. Obě skupiny dostávaly ceftazidim 1 g/den, pacienti ve skupině 1 užívali bromhexin v dávce 30 mg 3krát denně a pacienti ve skupině 2 dostávali placebo. Na konci terapie, v 1. skupině, výraznější zlepšení auskultačního obrazu, úleva od kašle a snížení objemu sputa a také zvýšení FEV1 (objem usilovně vydechovaného za 1 s, spirograficky) byly zaznamenány než ve skupině s placebem (Olivieri et al., 1991).
Studie u 237 pacientů s CHOPN hodnotila účinnost bromhexinu (30 mg dvakrát denně) ve srovnání s placebem. Jako kritéria pro účinnost terapie byly hodnoceny objem a kvalita sputa, intenzita kašle, dušnost, auskultační příznaky a spirografické parametry (usilovaný výdechový objem, maximální výdechový průtok a reziduální objem). U pacientů užívajících bromhexin bylo zaznamenáno snížení závažnosti klinických symptomů a auskultačních příznaků a také zlepšení funkce zevního dýchání podle spirografických údajů (Valenti S., Marenco G., 2).
Dvojitě zaslepená studie (n=30) porovnávala expektorační účinky bromhexinu a karbocysteinu (s-karboxymethylcysteinu) u pacientů s chronickou obstrukční bronchitidou v akutním stadiu. Po 10 dnech terapie nebyly mezi skupinami zjištěny signifikantní rozdíly v indexech zevních respiračních funkcí (stanovených pomocí spirografie). Pacienti v obou skupinách zaznamenali snížení viskozity sputa a snadnější vykašlávání. Obě léčiva byla dobře tolerována: u dvou pacientů (jeden v každé skupině) se objevily mírné gastrointestinální vedlejší účinky (Aylward M., 1973).
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (n=30) hodnotila přínos bromhexinu (16 mg 3krát denně po dobu 8 dnů) u dětí ve věku 3–12 let s akutní rinosinusitidou. 1. skupina pacientů užívala amoxicilin a bromhexin, 2. skupina – amoxicilin + placebo. Terapeutická účinnost byla hodnocena na základě dynamiky objektivních příznaků akutního zánětu vedlejších nosních dutin (PNS) a rýmy (tělesná teplota, bolest, množství výtoku z nosu, potíže s dýcháním nosem a hyperémie nosní sliznice při vyšetření). -snímek PNS byl navíc proveden před zahájením terapie a po 30 dnech. K posouzení závažnosti bolesti a rýmy byla použita verbální škála v rozmezí 0–4, která hodnotila jak intenzitu bolesti, tak i množství výtoku z nosních cest (0 – symptom chybí, 1 – mírně vyjádřen, 2 —umírněně vyjádřeno, 3—intenzivně vyjádřeno, 4 – velmi intenzivně vyjádřeno). Hodnocení bylo provedeno 2., 4., 6. a 8. den terapie. V důsledku toho bylo u pacientů užívajících amoxicilin a bromhexin ve srovnání se skupinou užívající amoxicilin a placebo zaznamenáno výraznější snížení množství výtoku z nosu, ucpaného nosu a hyperémie sliznice. 8. den terapie bolest přetrvávala u 2 pacientů ve skupině 1 a 5 pacientů ve skupině 2. Studie také zaznamenala počet dnů zameškaných ve škole nemocnými dětmi: průměrně 11 dnů ve skupině s bromhexinem ve srovnání s 19 dny ve 2. skupině. Studie nezaznamenala rozvoj nežádoucích reakcí při užívání studovaného léku. Byly učiněny závěry o účinnosti zařazení bromhexinu do terapie akutní rinosinusitidy (Tarantino V. et al., 1988).

Potenciální použití bromhexinu

Některé studie ukázaly, že bromhexin je silný selektivní inhibitor TMPRSS2 (transmembránová serinová proteáza). Tato androgen-senzitivní proteáza hraje důležitou roli v patogenezi rakoviny prostaty. Bromhexin tedy může potenciálně najít uplatnění jako supresor metastáz u rakoviny prostaty (Lucas JM et al., 2014). Kromě toho je TMPRSS2 exprimován v lidských dýchacích cestách. Podílí se na procesech proteolytické aktivace a invaze chřipkových virů, SARS-CoV (těžký akutní respirační syndrom způsobený koronavirem COVID-19) a MERS (Blízký východ respirační syndrom) do respiračních epiteliálních buněk.
S šířením pandemie koronaviru COVID-19 je potřeba najít léky k léčbě a prevenci infekce SARS-CoV-2. Pozornost byla v tomto případě věnována především již registrovaným lékům. Bylo zjištěno, že pronikání viru SARS-CoV-2 do buňky závisí na vazbě specifického virového vazebného proteinu S na buněčný ACE receptor a na aktivaci (tvorbě proteinového komplexu) proteinu S s hostitelskou buňkou. TMPRSS2 proteáza. TMPRSS2 se také podílí na procesech virové replikace a uvolňování virových částic SARS-CoV-2 z plazmatické membrány, a tedy na infekci nových buněk hostitelského těla (Maggio R., 2020).
Bromhexin inhibuje enzym TMPRSS2 (Depfenhart M. et al., 2020) a lze jej pravděpodobně použít k prevenci a léčbě virových infekcí SARS-CoV a MERS. Předností léku je jeho dostupnost a nízká cena a také výborný bezpečnostní profil potvrzený klinickými studiemi. Je důležité poznamenat, že koncentrace bromhexinu v plicích jsou 4–6krát vyšší než koncentrace stanovené v krevní plazmě, tj. při podávání v terapeutických dávkách se vytvoří dostatečně vysoká koncentrace k inhibici TMPRSS2.
Randomizovaná kontrolovaná klinická studie (n=18) hodnotila účinnost a bezpečnost perorálního podávání 96 mg (32 mg 3krát denně) bromhexinu u pacientů se středně těžkou pneumonií způsobenou koronavirovým onemocněním (COVID-19). Přidání bromhexinu ke standardní léčbě snížilo závažnost poškození plic (stanoveno pomocí CT) ve srovnání s kontrolní skupinou dostávající standardní terapii + placebo. Navíc nebyly u pacientů pozorovány žádné závažné vedlejší účinky. Rovněž ve skupině užívající studovaný lék pacienti vyžadovali méně dní inhalace kyslíku (v průměru 2 dny pro experimentální skupinu a 4 dny pro kontrolní skupinu), podíl pacientů vyžadujících inhalaci kyslíku byl v experimentální skupině 16,67 % a 33,33 % v kontrole (Depfenhart M. et al., 2020). V současné době probíhá další výzkum v této oblasti (Maggio R., 2020).

Bromhexin: Závěr

Mukociliární clearance je životně důležitý mechanismus ochrany plic, ale její účinnost závisí na mnoha faktorech. V prvé řadě je to efektivní řízený pohyb řasinek, reologie kostního sekretu a jeho objem. Mukoaktivní léky jsou indikovány pro použití při onemocněních doprovázených poruchami reologie a mukociliárního transportu sputa. Mohou být použity při léčbě široké škály onemocnění, včetně akutní a chronické bronchitidy, CHOPN a bronchiektázie. Bromhexin je široce používaný mukoaktivní lék dostupný bez lékařského předpisu. Dlouholeté zkušenosti a rozsáhlé klinické studie potvrzují účinnost a bezpečnost bromhexinu u pacientů různých věkových skupin. Zlepšení mukociliární clearance při užívání bromhexinu podporuje nejen mechanické odstranění sputa a snížení intenzity kašle, ale také zabraňuje přetrvávání infekce v dýchacím traktu a další progresi anatomických a funkčních poruch (Zanasi A. et al., 2017) . Existují informace, že kombinované použití bromhexinu s antibiotiky pomáhá zvýšit účinnost těchto antibiotik.
V současné době je velmi důležité najít lék na prevenci a léčbu SARS-CoV-2. Účinný profylaktický lék k zabránění vstupu viru musí obsahovat alespoň buď inhibitor proteázy TMPRSS2, nebo kompetitivní inhibitor vazby viru. Použití bromhexinu v dávce, která selektivně inhibuje TMPRSS2, a tím inhibuje vstup viru specifického pro TMPRSS2, bude pravděpodobně účinné při léčbě a prevenci SARS-CoV-2. Vzhledem k dostupným výsledkům výzkumu a dostupnosti léku, jakož i mnohaletým zkušenostem s jeho používáním, které ukazují na vynikající bezpečnostní profil, má bromhexin potenciál být použit jako léčba a profylaxe SARS-CoV-2 (Depfenhart M. a kol., 2020).