Aspirin může pomoci překonat rakovinu

Tyuljandin Sergej Alekseevič
Ctěný vědec Ruské federace, hlavní výzkumný pracovník oddělení protinádorové lékové terapie č. 2 Federálního státního rozpočtového ústavu “N.N. NMIC of Oncology”. N.N. Blokhin z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, člen představenstva RUSSCO, profesor, doktor lékařských věd, Moskva

Navzdory významným pokrokům v systémové léčbě kolorektálního karcinomu (CRC) za poslední dvě desetiletí zůstává vývoj účinné adjuvantní terapie ke snížení recidivy onemocnění u pacientů, kteří podstoupili kurativní chirurgickou resekci, relevantní. Naše rostoucí znalosti biologie kolorektálního karcinomu otevřely a stále otevírají nové cíle pro protinádorovou terapii. Jedním atraktivním terapeutickým cílem je enzym cyklooxygenáza-2 (COX-2), člen rodiny enzymů cyklooxygenázy, které působí jako zánětlivé mediátory přeměnou kyseliny arachidonové na prostaglandiny. COX-2 je často nadměrně exprimován u CRC, což je spojeno s vysokou proliferativní aktivitou, invazí a metastázami. Preklinické modely ukázaly, že inhibice COX-2 zeslabuje růst nádoru. Proto je použití aspirinu nebo jiných nesteroidních antiflogistik racionální strategií prevence a léčby CRC. Studie prokázaly, že pravidelné užívání nízkých dávek aspirinu snižuje riziko rozvoje CRC, snižuje výskyt adenomů po resekci adenomu nebo rakoviny a je spojeno se sníženým výskytem metastáz při užívání po stanovení diagnózy CRC. I když je pravidelné užívání aspirinu obecně dobře snášeno, lék se nedoporučuje pro profylaktické účely kvůli potenciálním vedlejším účinkům, jako jsou gastrointestinální vředy a krvácení a hemoragická mrtvice. Nalezení biomarkerů, které předpovídají přínos inhibice COX-2, je naléhavým úkolem. V posledních letech přibývá důkazů, že protinádorový účinek aspirinu u CRC je spojen s přítomností somatických mutací v genu v nádorových buňkách pacienta. PIK3CA. Proto stav mutace PIK3CA byl navržen jako prediktor účinnosti léčby aspirinem u kolorektálního karcinomu. Mechanismy tohoto klinického jevu však zůstávají nejasné.

Gen PIK3CA kóduje katalytickou podjednotku p110a třídy IA fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K). Výzkum in vivo и in vitro prokázali, že mutace v tomto genu jsou spojeny se špatnou prognózou pro pacienty s rakovinou a odolností vůči standardní léčbě, jako je chemoterapie a terapie monoklonálními protilátkami. Mutace v dráze PI3K/Akt/mTOR patří k nejčastějším u různých typů rakoviny, včetně nejen CRC, ale také rakoviny plic, prsu a prostaty, které jsou společně zodpovědné za úmrtí více než tří milionů lidí na celém světě ročně. Tato signální dráha je kritická pro regulaci buněčného cyklu, což z ní činí slibný cíl pro protirakovinnou lékovou terapii.

Jedním z důsledků aktivace dráhy PI3K/Akt/mTOR je zvýšená exprese COX-2, ale mezi mutací nebyla nalezena žádná korelace PIK3CA a expresi COX-2. Přestože inhibiční účinek aspirinu na prostaglandinovou dráhu je jedním z osvědčených mechanismů, zůstává nejasné, jak je aspirin spojen s příznivými účinky u pacientů se somatickými mutacemi. PIK3CA. Možným potenciálním cílem pro aspirin může být NF-κB v důsledku aktivace signální dráhy PIK3/AKT/mTOR. NF-KB je klíčový zánětlivý mediátor, který indukuje expresi prozánětlivých genů kódujících cytokiny a chemokiny. NF-KB se také účastní exprese COX-2. Dalším možným cílem aspirinu je střevní mikrobiota, která se podílí na zánětlivých procesech a udržování střevní homeostázy. V této souvislosti bylo poznamenáno, že aspirin může ovlivnit růst střevních bakterií, což může vést k posunu střevní mikroflóry směrem k příznivějšímu složení.

Vše výše uvedené posloužilo jako základ pro provedení studie ALASCCA ve skandinávských zemích, která zkoumala proveditelnost předepisování aspirinu ke snížení výskytu relapsu u operovaných pacientů s CRC s aktivací signální dráhy PI3K. Do studie byli zařazeni pacienti operovaní pro stadium I-III CRC s aktivační mutací v exonech 9 nebo 20. PIK3CA nebo s aktivací signální dráhy v důsledku mutace PTEN nebo jakákoli jiná mutace PIK3CA. Tyto dvě skupiny byly odděleně randomizovány k podávání aspirinu 160 mg denně po dobu 3 let nebo placeba. Z 3508 9 vyšetřených pacientů byly genetickou analýzou identifikovány mutace v exonech 20 nebo XNUMX. PIK3CA (skupina A) byly detekovány u 515 (14,7 %) a mutace PTEN a další mutace PIK3CA (skupina B) – u 588 (16,7 %) pacientů. Studie zahrnovala 314 a 312 pacientů z těchto skupin. Hlavním kritériem účinnosti aktivačních mutací byla frekvence a doba relapsu onemocnění ve skupině A. Medián věku pacientů byl 62 let, 52 % byly ženy, 67 % mělo diagnostikovaný karcinom tlustého střeva (stadium II – 53 %, III. – 47 %), 33 % – karcinom rekta (I. stadium – 24 %, II – 40 %, III – 47 %). 50 % pacientů s karcinomem rekta dostávalo neoadjuvantní terapii, 50 % pacientů s karcinomem tlustého střeva dostávalo adjuvantní terapii.

Bylo hodnoceno 3leté období sledování. Ve skupině A byl příjem aspirinu spojen se snížením míry relapsu ve srovnání s placebem ze 14,1 % na 7,7 % (HR=0,49; p=0,044), ve skupině B – z 16,8 % na 7,7 % (HR=0,42); p=0,013). Přínos aspirinu byl pozorován v obou skupinách a při kombinaci vedl k 55% snížení relativního rizika progrese. Přínos aspirinu se projevil v 3letém přežití bez onemocnění (DFS), které se zvýšilo o 7,1 % a 10,4 % ve skupinách A a B (viz tabulka 1).

Tabulka 1. Výsledky 3letého sledování pacientů s kolorektálním karcinomem, kteří dostávali adjuvant aspirin nebo placebo.

Během sledování studie byly nežádoucí účinky hlášeny u 301 a 228 pacientů ve skupinách s aspirinem a placebem, z nichž 57 a 38 bylo považováno za závažné. Tři pacienti ve skupině s aspirinem a jeden pacient ve skupině s placebem zemřeli na toxicitu. Gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 3 pacientů užívajících aspirin.

Autoři studie docházejí k závěru, že podávání aspirinu je jednoznačně přínosné pro snížení rizika progrese u pacientů s CRC, kteří podstoupili operaci a kteří mají mutaci. PIK3CA nebo PTEN. Aspirin 160 mg perorálně denně po dobu 3 let snižuje riziko progrese u 2–20 % pacientů s CRC s těmito somatickými mutacemi přibližně na polovinu. Získané výsledky slouží jako základ pro zařazení adjuvantní aplikace aspirinu do klinických doporučení. Do klinických doporučení je také nutné zahrnout nutnost testovat operabilní pacienty s CRC k identifikaci mutací v genech kódujících proteiny signální dráhy PIK30 (PIK3CA и PTEN).

1. Hala DCN, Benndorf RA. Citlivost na aspirin u kolorektálního karcinomu mutovaného PIK3CA: potenciální mechanismy znovu přezkoumány. Buňka. Mol. Life Sci. 2022; 79:393.
2. Domingo E, Church DN, Sieber O, a kol. Hodnocení mutace PIK3CA jako prediktoru přínosu nesteroidní protizánětlivé léčby u kolorektálního karcinomu. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 4297-4305.
3. Martling A, Lindberg J, Myrberg IH a kol. Nízká dávka aspirinu ke snížení míry recidivy u pacientů s kolorektálním karcinomem se změnami dráhy PI3K: 3leté výsledky z randomizované placebem kontrolované studie. J. Clin. Oncol. 2025; 43 (dodatek 4; abstr. LBA125). Tato studie byla prezentována na ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025 v San Franciscu.

Zprávy

• Novinky Společnosti
• Novinky z onkologie
• Onkologové v období COVID-19
• Publikace a projevy v hromadných sdělovacích prostředcích