Tajemný progesteron.

Ruští vědci zjistili, že renální fibróza – náhrada normální orgánové tkáně pojivovou tkání – vede k prudkému poklesu aktivity genu PAQR5, který kóduje stejnojmenný progesteronový receptor. Pokusy na potkanech ukázaly, že to snižuje citlivost ledvinové tkáně na pohlavní hormon progesteron, což negativně ovlivňuje prognózu léčby. Mechanismus objevený biology lze využít při vývoji léků pro léčbu onemocnění ledvin, včetně rakoviny. Výsledky studie podpořené grantem z prezidentského programu Ruské vědecké nadace (RSF) byly zveřejněny v časopise Vědecké zprávy.

Fibróza se vyvíjí, když je normální tkáň nahrazena pojivovou tkání v důsledku chronického onemocnění ledvin. Jejím růstem se z ledviny stává jedna velká „jizva“ a orgán postupně ztrácí své funkce. Předchozí studie ukázaly, že při akutním vaskulárním poranění ledvin pomáhá jediná injekce vysoké dávky progesteronu stabilizovat orgán snížením tlaku v jeho cévách a rozšířením močovodů. Mechanismy zapojení progesteronu do fyziologie ledvin však nebyly dostatečně prozkoumány, přestože vědci našli membránové a jaderné receptory, které buňce pomáhají vnímat progesteron a reagovat na něj, a také systém enzymů, které hormon zpracovávají.

Vědci z Lomonosovovy moskevské státní univerzity (Moskva) navrhli, že progesteron bude mít ochranný účinek na ledviny, když jsou poškozené. Vědci modelovali chronické poškození ledvin vedoucí k fibróze sevřením močovodu u samic potkanů.

“Použili jsme pouze ženy, protože jejich progesteron je produkován ve vaječnících, ženských pohlavních žlázách, které lze odstranit bez poškození ledvin, aby se simulovala úplná absence progesteronu. U mužů je progesteron vylučován nadledvinami, žlázami umístěnými v těsné blízkosti zkoumaného orgánu, a jejich odstranění by mohlo ovlivnit fungování životně důležitých systémů těla,“ vysvětluje Polina Abramicheva, účastnice projektu podpořeného grantem od Ruské vědecké nadace a prvním autorem práce a výzkumným pracovníkem Laboratoře a funkcí mitochondrií Výzkumného ústavu fyzikálně-chemické biologie.

Experimentu se zúčastnilo pět skupin zvířat. První je kontrola, druhá jsou krysy se svorkou močovodu, třetí jsou krysy s odstraněnými vaječníky, čtvrtá a pátá jsou krysy se svorkou ureteru a odstraněných vaječníků. Pátá skupina také dostávala progesteronové injekce.

Při sevření močovodů zvířat se zvýšil tlak v ledvinových glomerulech, které filtrují primární moč z krve, a snížil se krevní oběh, což způsobilo tzv. ischemii. V důsledku toho do ledvinných glomerulů dlouho netekla krev a ledvinová tkáň začala být nahrazována pojivovou tkání, tedy došlo k fibróze.

Autoři sledovali vývoj fibrózy změnami hladin enzymů specifických pro pojivovou tkáň a také molekul odpovědných za zánět. Tyto markery naznačují, že tkáň prochází procesem „jizvení“, jehož výsledkem je fibróza. Po dvou týdnech experimentu vědci zkoumali počet progesteronových receptorů PAQR5 a také vliv progesteronu na progresi fibrózy. Hypotéza vědců se však nepotvrdila: progesteron měl slabý ochranný účinek.

Autoři nečekaně objevili zcela jiný jev: fibróza postihující renální tubuly a tkáně, které je obklopují, způsobuje prudké snížení množství membránového progesteronového receptoru PAQR5, což vede k výraznému snížení citlivosti ledvin na progesteron. To je přesně to, co způsobuje nedostatek ochranného účinku. Tento závěr podporuje následující pozorování: když byl zablokován pouze jeden ze dvou močovodů u potkana, pokles hladin PAQR5 byl pozorován pouze v jedné ledvině, zatímco ve druhé zůstal nezměněn.

Obarvené řezy krysích ledvin. Zdroj: Egor Plotnikov

Dříve byl pokles počtu progesteronových receptorů PAQR5 spojován s nepříznivou prognózou u karcinomu ledvin. Při tomto onemocnění také buňky uvnitř nádoru podléhají fibróze. Zjištění vlivu fibrózy na progesteronové receptory naznačuje, že stav pacientů s tímto onemocněním lze zlepšit umělým obnovením hladiny receptorů v ledvině pomocí léků.

„V budoucnu plánujeme analyzovat, jak se mění aktivita genu PAQR5 v různých akutních a chronických modelech poškození ledvin, jako je ischemie. Plánujeme také vyhodnotit, jak se liší aktivita membránových a jaderných variant progesteronového receptoru u potkanů ​​obou pohlaví s různým poškozením ledvin,“ říká vedoucí projektu podpořeného grantem Ruské vědecké nadace Egor Plotnikov, doktor biologických věd, profesor Ruské akademie věd, vedoucí Laboratoře struktury a funkce mitochondrií ve Výzkumném ústavu FHB.

Pokud byste chtěli být předmětem publikace a mluvit o svém výzkumu, vyplňte prosím форму na webu RSF